Ⅱ型心腎綜合征患者腎臟血流動力學(xué)與Obestatin的相關(guān)性研究

王衛(wèi)平 高瑜 梁雪 張佩生

心腎綜合征(cardiorenalsyndrome,CRS)即指心臟或腎臟中任一器官損害或功能障礙導(dǎo)致另一器官受損或功能障礙。近年來CRS正逐漸受到臨床心臟病和腎臟病學(xué)家的普遍關(guān)注。Ⅱ型CRS(慢性CRS),即慢性心功能不全導(dǎo)致慢性腎臟病進行性惡化。水鈉潴留是慢性心力衰竭的最重要的病理生理之一。Obestatin是由23個氨基酸組成的多肽類激素,近期研究發(fā)現(xiàn)其可能與機體水代謝相關(guān)。而慢性Ⅱ型心腎綜合征病理改變則更為突出。通過Ⅱ型心腎綜合征患者血中Obestatin、AVP水平變化與患者心功能與腎臟血流動力學(xué)之間的關(guān)系,初步探討Obestatin在Ⅱ型心腎綜合征患者作用及其可能的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年7月～2011年12月在鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的Ⅱ型心腎綜合征患者30例為試驗組,與上述患者年齡相匹配的健康體檢者30例為對照組。Ⅱ型心腎綜合征入選標準：明確的慢性心力衰竭病史,有慢性心功能異常(如慢性充血性心力衰竭)引起的腎功能損傷,GFR＜60 ml/min。

1.2 儀器和方法 飛利浦iU22彩色多普勒超聲診斷儀,探頭頻率3.5 MHz。患者取仰臥位,選擇雙腎3個不同部位的葉間動脈(上、中、下),當葉間動脈彩色血流信號顯示穩(wěn)定后,囑患者屏住呼吸,應(yīng)用多普勒頻譜檢測收縮期峰值動脈流速(PSV)、舒張末期流速(EDV)、阻力指數(shù)(RI)、搏動指數(shù)(PI)和S/D,血流和聲束夾角＜60°,大于3個心動周期穩(wěn)定后測量,最后計算出各指標的平均值。受試者于早餐前1 h(空腹10 h以上)抽取肘靜脈血,部分常規(guī)臨床送檢,檢測血糖、血脂、血常規(guī)、肝腎功能等。檢測AVP、Obestatin的血標本,立即注入含有EDTA-2Na(1 mg/ml)和aprotinin(0.6 TIU/ml)的冷試管中,1600 r、4℃離心15 min,收集血漿,-80℃保存。AVP檢測及Obestatin定量均采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)法,試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Excel2010及SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以均數(shù)± 標準差(±s)表示,采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。相關(guān)性采用Spearson相關(guān)分析,以 P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象一般資料的對比 在性別、年齡、BMI、血糖、TC、TG、HDL-C及WBC之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。對照組的收縮壓及舒張壓均明顯低于Ⅱ型心腎綜合征組[(收縮壓 (132.7±2.5)mm Hg VS (145.7±5.5)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)(P＜0.01); 舒 張 壓 (76.7±2.0)mm Hg VS (88.7±2.6)mm Hg,(P＜0.01)]。Ⅱ型心腎綜合征患者組血鈉水平明顯低于正常對照組[(134.7±3.9) mmol/L VS (140.9±1.9) mmol/L(P＜0.01)]。

2.2 腎葉間動脈血流參數(shù)比較,兩組患者腎葉間動脈血流參數(shù)比較,見表1。

表1 兩組腎葉間動脈血流參數(shù)比較(±s)

表1 兩組腎葉間動脈血流參數(shù)比較(±s)

注：兩組腎葉間動脈血流參數(shù)比較,P＜0.05

組別 例數(shù) PSV EDV S/D RI PI對照組試驗組30 30 43.2±15.6 33.8±11.9 19.8±7.6 11.9±8.2 2.25±1.58 2.91±1.06 0.45±0.07 0.82±0.05 1.05±0.17 1.39±0.20 2.001＜0.05 t P 2.126＜0.05 2.239＜0.05 1.987＜0.05 1.774＜0.05

2.3 兩組患者血清AVP、Obestatin水平比較 試驗組外周血AVP水平(66.2±6.2)pg/ml明顯高于對照組(37.5±4.2)pg/ml,P＜0.01,兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Ⅱ型心腎綜合征組外周血Obestatin水平(356.7±15.2)pg/ml,明顯高于對照組(236.1±7.4 )pg/ml,P＜0.01,兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義,詳見圖1。

圖1 兩組AVP及Obestatin水平比較

2.4 各因素之間的相關(guān)性分析 相關(guān)分析顯示外周血Obestatin與年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、血鈉、TC、TG、HDL-C水平無明顯相關(guān)性,外周血Obestatin與AVP水平呈正相關(guān)(r=0.231,P＜0.05)；Ⅱ型心腎綜合征患者腎葉間動脈S/D、RI、PI與外周血Obestatin水平呈正相關(guān),r分別為0.736、0.584、0.662(P＜0.05)。

3 討論

心臟與腎臟共同維持著機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,而在病理狀態(tài)下二者功能失代償往往伴隨出現(xiàn),慢性心力衰竭往往合并腎功能不全：歐洲心力衰竭調(diào)查顯示,18%的心力衰竭患者存在腎功能不全,而美國則為36%的心力衰竭患者存在慢性腎功能不全[1]。心臟和腎臟共同的損害使得患者預(yù)后更差[2]。2008年Ronco[3]等提出新的Ⅱ型心腎綜合征概念,強調(diào)心-腎雙向作用的本質(zhì),認為Ⅱ型心腎綜合征是“心臟和腎臟共同的病理生理狀態(tài),心臟功能的失代償引發(fā)腎臟功能的失代償,反之亦然”。

Funayama等[4]的研究證實,慢性心力衰竭時隨著心輸出量的下降,腎臟的低灌注壓激活A(yù)VP系統(tǒng)促進水重吸收,循環(huán)血中AVP水平明顯升高。心力衰竭時循環(huán)中增加的AVP通過激活腎臟V2R受體作用于AQP2,增強集合管的水通透性從而增加腎臟對游離水的重吸收,引起容量負荷過度,過量水的重吸收引發(fā)低鈉血癥,與CHF和CRS不良預(yù)后相關(guān)[5]。本研究顯示實驗組外周血AVP水平明顯高于對照組,提示Ⅱ型心腎綜合征患者體內(nèi)AVP系統(tǒng)激活。

Obestatin為由23個氨基酸組成的多肽。研究提示Obestatin可抑制口渴,減少機體的飲水,在機體的水代謝中亦有重要作用[6]。給予Obestatin抗血清處理后,基礎(chǔ)狀態(tài)下的精氨酸加壓素水平釋放增加,進水后精氨酸加壓素的釋放也進一步增加,提示Obestatin可能通過精氨酸加壓素來調(diào)節(jié)機體的水代謝。本研究顯示Ⅱ型心腎綜合征患者組的Obestatin水平明顯高于對照組,提示存在Obestatin代謝紊亂。

研究表明,腎內(nèi)動脈血流動力學(xué)的異常早于腎功能實驗室改變[7],彩色多普勒超生測定腎內(nèi)動脈的血流參數(shù)可能更早地發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者的腎損害。本研究所測定的參數(shù)中,PSV主要反映血管充盈度和血液供應(yīng)強度,EDV主要反映血管的順應(yīng)性和血管床阻力。RI、PI、S/D是相對穩(wěn)定的血流阻力。本研究提示Ⅱ型心腎綜合征患者腎內(nèi)動脈血流動力學(xué)異常明顯高于對照組。

本研究中,實驗結(jié)果顯示實驗組血漿AVP的濃度明顯高于對照組,這與前人的研究是一致的。AVP水平升高提示心力衰竭程度更加嚴重。AVP加重心力衰竭可能通過以下幾個機制：①增加水重吸收而增加心臟前負荷,AVP通過與腎集合管細胞的V2受體結(jié)合后,將集合管上皮細胞內(nèi)的水通道2(AQP2)轉(zhuǎn)移到細胞表面,長期AVP刺激也可增加編碼AQP2的mRNA表達,二者均可加重水的重吸收,引起水潴留,從而增加心臟前負荷。②增加心臟后負荷：AVP可以通過三磷酸肌醇途徑來增加細胞內(nèi)鈣離子水平。細胞內(nèi)鈣離子水平增加可以增加血管阻力從而增加心室射血阻力[8]。③可能與心臟重構(gòu)相關(guān)：AVP長期處于高水平,長期刺激可能會引起心肌細胞收縮蛋白合成增加[9]。④引起低鈉血癥：25%慢性心力衰竭住院患者有中度低鈉血癥(＜135 mmol/L),低鈉血癥與心力衰竭患者的預(yù)后明顯相關(guān)[10]。

本研究提示,外周血AVP水平與Obestatin呈一定相關(guān)性(r=0.231,P＜0.05)。提示Obestatin可能通過自分泌或旁分泌的方式在腎臟與AVP存在相互作用,或者說可能通過AVP等對機體水代謝產(chǎn)生影響。當然,二者之間的相關(guān)性也可能僅僅提示慢性心力衰竭進展及至Ⅱ型心腎綜合征階段時循環(huán)AVP和Obestatin代謝紊亂加劇,二者可能獨立或者共同參與慢性心力衰竭尤其是Ⅱ型心腎綜合征階段的病理生理進程。另外Obestatin水平與患者腎動脈RI、PI、S/D呈正相關(guān),腎臟血流動力學(xué)變化可以很好地反映血管的舒縮功能狀態(tài),上述血流參數(shù)的變化反映了Ⅱ型心腎綜合征患者腎臟血流低灌注高阻力的特點。同時,Ⅱ型心腎綜合征階段時循環(huán)AVP和Obestatin代謝紊亂可能亦加劇了腎臟血流動力學(xué)變化。隨著研究的不斷深入,有望為心力衰竭患者腎臟損害的早期發(fā)現(xiàn)和診斷提供新的途徑。

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