葉酸對高血壓同型半胱氨酸水平和血壓變異性的影響

蔡小婕+袁鼎+江隆福

[摘要]目的探討原發性高血壓患者血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平與血壓變異性（BPV）的關系，以及葉酸對H型高血壓患者血漿Hcy水平和BPV的影響。方法將血壓已達標的高血壓患者根據血漿Hcy水平分為高Hcy組和正常Hcy組，通過24小時動態血壓監測獲得兩組的BPV。高Hcy組在繼續服用降壓藥物的同時加用葉酸片5mg/d，6個月后再次測定血Hcy水平和BPV。結果高Hcy組24hSBP_SD、dSBP_SD和nSBP_SD高于正常Hcy組，差異有統計學意義（P<0.01）；24hDBP_SD亦高于正常Hcy組，差異有統計學意義（P<0.05）。服用葉酸6個月后高Hcy組血漿Hcy水平較治療前下降，差異有統計學意義（P<0.01），24hSBP_SD和dSBP_SD亦較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.01）。6個月后高Hcy組24hSBP_SD和24hDBP_SD高于正常Hcy組，差異有統計學意義（P<0.01）；nSBP_SD亦高于正常Hcy組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論H型高血壓患者血壓變異性增加，在降壓治療同時補充葉酸可改善BPV。

[關鍵詞]同型半胱氨酸；高血壓；血壓變異性；葉酸

中圖分類號：R544.1文獻標識碼：A文章編號：1009_816X（2014）03_0216_03

doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.03.14同型半胱氨酸（homocystein，Hcy）是一種具有細胞毒性的含硫氨基酸，可在葉酸作用下合成蛋氨酸。當機體葉酸缺乏時，同型半胱氨酸代謝受阻，血液中同型半胱氨酸濃度增加。已有研究證實高Hcy血癥可能是造成和加重動脈粥樣硬化的重要獨立危險因素[1]，并且與高血壓有強烈的協同作用，可導致血管風險尤其是腦卒中風險明顯增加[2]。因此，目前將伴有血清Hcy升高（Hcy≥10μmol/L）[3]的原發性高血壓稱為“H型高血壓”。血壓變異性（blood pressure variability，BPV）是指血壓在一定時間內波動的特性，是高血壓病患者心血管事件獨立的危險因素。本研究旨在探討高血壓患者血漿Hcy與BPV的關系，以及葉酸對H型高血壓患者血漿Hcy水平和BPV的影響。

1資料與方法

1.1一般資料：選擇2012年1月至2012年12月在我院就診的原發性高血壓患者162例，其中男96例，女66例，年齡40～78（59.24±9.22）歲。所有入選患者經常規降壓治療后血壓已達標（目標值參照中國高血壓診治指南2010版）。排除：（1）繼發性高血壓；（2）嚴重心肝腎肺功能障礙及惡性腫瘤、甲狀腺功能減退、嚴重貧血者；（3）服用氨甲喋呤、一氧化氮、抗癲癇藥物者；（4）近期服用過葉酸片或類似藥物者；（5）近3個月內發生腦卒中，急性心肌梗死或心臟驟停者；（6）不能堅持服藥或不能接受隨訪者。根據血漿Hcy檢測結果分為兩組：血漿Hcy≥10μmol/L為高Hcy組，血漿Hcy<10μmol/L為正常Hcy組。

1.2方法：

1.2.1一般治療：所有患者均在生活方式改善后口服常規降壓藥物，包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）（前兩者統稱RAS抑制劑）、二氫吡啶類鈣拮抗劑（CCB）、β受體阻滯劑和利尿劑等。高Hcy組在常規治療基礎上每日給予口服葉酸片5mg，療程6個月。

1.2.2測定方法：清晨空腹抽取患者肘靜脈血4ml，EDTA抗凝，進行酶聯免疫吸附法測定，正常參考值<10μmol/L。采用美國ABPM無創性攜帶式動態血壓檢測儀。自動監測24小時（h）非優勢側上臂血壓及心率，從上午8：00到次日上午8：00，規定白天為6：00～22：00，夜間為22：00～次日6：00，采樣間隔白天30分鐘，夜間1小時，囑患者保持日常生活和工作。有效ABPM數據為監測時間大于24小時且有效讀數大于80%。監測結束后記錄全天平均收縮壓（24hSBP）與舒張壓（24hDBP）、白晝平均收縮壓（dSBP）與舒張壓（dDBP），夜間平均收縮壓（nSBP）與舒張壓（nDBP）。BPV用動態血壓標準差（standard deviation，SD）表示。

1.3統計學處理：應用SPSS 13.0版統計軟件進行分析，計量資料以（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較應用卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般臨床資料：高Hcy組（82例），血漿Hcy水平高于正常Hcy組（80例），差異有統計學意義（P<0.01）。兩組間年齡、性別、收縮壓、舒張壓、血清總膽固醇（TC）、血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL_C）、血尿酸（UA）、血清肌酐（sCr）、空腹血糖（FBG）和使用降壓藥物種類比較差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.3高Hcy組葉酸治療前后血漿Hcy水平和BPV指標的比較：高Hcy組經服用葉酸片5mg/d，6個月后顯示，血漿Hcy水平較治療前下降，差異有統計學意義（P<0.01）；24hSBP_SD和dSBP_SD亦較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.01）。

2.46個月后高Hcy組與正常Hcy組Hcy水平和BPV指標比較：在降壓藥物服用方面，兩組間和兩組6個月前后組內比較差異皆無統計學意義。高Hcy組在經過6個月葉酸治療后雖然血漿Hcy水平較前下降，但仍高于正常Hcy組，差異有統計學意義（P<0.01）。6個月后兩組間收縮壓和舒張壓水平差異無統計學意義（P>0.05）。高Hcy組24hSBP_SD和24hDBP_SD高于正常Hcy組，差異有統計學意義（P<0.01）；nSBP_SD亦高于正常Hcy組，差異有統計學意義（P<0.05）。

3討論

血壓變異性表示一定時間內血壓波動的情況，是定量評價心血管自主神經活動的無創指標，主要反映交感和迷走神經對心血管的動態調節過程[4]。目前對于血壓變異性一般應用動態血壓變化的標準差來表示。一般情況下正常健康人的血壓呈周期性波動，在人體可耐受的范圍內變化。高血壓患者血壓波動規律受到破壞，使血壓變異性增大。1987年Parati[5]最早提供了高血壓靶器官損害與24小時血壓變異性相關的證據，之后大量的研究表明BPV的確與靶器官損害密切相關。ASCOT_BPLA研究[6]觀察高血壓及短暫性腦缺血發作的患者中風發生的危險性與血壓變異性、最高血壓值及隨機血壓的關系，發現收縮壓變異性獨立于平均收縮壓之外，成為中風的重要預測因子。

已證實高Hcy水平與心腦血管疾病、糖尿病、外周血管病、神經系統退行性疾病等發病高度相關[7]。高Hcy與高血壓雙重危險因素顯著增加了心腦血管事件風險，大于兩種因素的簡單疊加。近期Towfighi[2]等在調整了多個協變量后發現，高Hcy者腦卒中高于Hcy正常者（OR=1.52，95%CI=1.01～2.29，P=0.045），同時高血壓合并高Hcy的患者腦卒中發生率高于無高血壓或Hcy正常者，Humphrey等[8]的薈萃分析表明，Hcy每升高5μmol/L，冠心病事件增加20%，且獨立于CHD傳統危險因素。因此Hcy已成為心腦及外周血管疾病的危險因素及預測指標。本研究結果顯示，高Hcy組高血壓患者血壓變異性大，提示高Hcy組高血壓預后更差。高Hcy可能加重血壓波動程度，與BPV密切相關，增加靶器官損害和相關并發癥的發生。有研究證實不同降壓藥對高血壓患者的BPV有不同的影響[9]。本研究入選的是血壓已達標的原發性高血壓患者，基線血壓水平和幾種降壓藥物的使用比例兩組間無統計學差異，可排除血壓的差異和降壓藥物不同對BPV的影響。

葉酸是蛋氨酸循環的重要輔酶，補充葉酸可以降低血中的Hcy水平，葉酸降低Hcy的作用機制是在細胞內轉化為四氫葉酸，為Hcy降解途徑中重新合成蛋氨酸提供甲基供體，由此降低Hcy的濃度。本研究結果發現高Hcy組服用葉酸后血Hcy明顯下降，再次證實葉酸是降低Hcy最有效的藥物[10]。Wang等[11]在薈萃分析中發現，補充葉酸可使Hcy下降超過20%，進而使腦卒中風險下降25%。本研究尚發現高Hcy組高血壓患者服用葉酸后24hSBP_SD和dSBP_SD亦較治療前降低，提示H型高血壓患者在降壓治療同時補充葉酸可改善BPV。本文結果顯示，服用葉酸6個月后高Hcy組雖然BPV指標較前下降，但與未服用葉酸的正常Hcy組相比，24hSBP_SD、24hDBP_SD和nSBP_SD仍高于正常Hcy組，而dSBP_SD未發現有統計學差異，似乎葉酸對H型高血壓患者的BPV改善與改善dSBP_SD有關。因為6個月后兩組間無論收縮壓、舒張壓水平還是降壓藥物的服用種類皆無統計學差異，提示Hcy組BPV指標的改善可能與葉酸的服用、血漿Hcy水平的下降有關。

因此在臨床上，對H型高血壓患者應進行積極地篩查，對高Hcy進行積極干預，控制血壓波動，以減少高BPV對心腦血管事件的影響，最大程度地降低心血管并發癥發生與死亡的總體危險。

參考文獻

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[3]Sacco RL， Adsms R， Albers G， et al. Guidelines for preention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack： a statement for healthcare professionals from the American heart association/American stroke association council on stroke： cosponsored by the council on cardiovascular radiology and intervention： the American academy of neurology affirms the value of this guideline[J]. Circulation，2006，113（10）：e409-e449.

[4]車大瑩，楊平，張元亭.血壓變異性和容積脈搏波特征參數變異性的關聯分析[J].國際生物醫學工程，2011，34（6）：321-324.

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[9]Webb AJ， Fischer U， Mehta Z， et al. Effects of antihypertensive drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke： A systematic review and meta analysis[J]. Lancet，2010，375：906-915.

[10]Pezzini A， Zotto ED， Padovani A. Homocysteine and cerebral ischemia： pathogenic and therapeutical implications[J]. CMC，2007，14：249-263.

[11]Wang X， Qin X， Demirtas H， et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention： a meta_analysis[J]. Lancet，2007，369（9567）：1876-188.

（收稿日期：2014_3_24）

已證實高Hcy水平與心腦血管疾病、糖尿病、外周血管病、神經系統退行性疾病等發病高度相關[7]。高Hcy與高血壓雙重危險因素顯著增加了心腦血管事件風險，大于兩種因素的簡單疊加。近期Towfighi[2]等在調整了多個協變量后發現，高Hcy者腦卒中高于Hcy正常者（OR=1.52，95%CI=1.01～2.29，P=0.045），同時高血壓合并高Hcy的患者腦卒中發生率高于無高血壓或Hcy正常者，Humphrey等[8]的薈萃分析表明，Hcy每升高5μmol/L，冠心病事件增加20%，且獨立于CHD傳統危險因素。因此Hcy已成為心腦及外周血管疾病的危險因素及預測指標。本研究結果顯示，高Hcy組高血壓患者血壓變異性大，提示高Hcy組高血壓預后更差。高Hcy可能加重血壓波動程度，與BPV密切相關，增加靶器官損害和相關并發癥的發生。有研究證實不同降壓藥對高血壓患者的BPV有不同的影響[9]。本研究入選的是血壓已達標的原發性高血壓患者，基線血壓水平和幾種降壓藥物的使用比例兩組間無統計學差異，可排除血壓的差異和降壓藥物不同對BPV的影響。

葉酸是蛋氨酸循環的重要輔酶，補充葉酸可以降低血中的Hcy水平，葉酸降低Hcy的作用機制是在細胞內轉化為四氫葉酸，為Hcy降解途徑中重新合成蛋氨酸提供甲基供體，由此降低Hcy的濃度。本研究結果發現高Hcy組服用葉酸后血Hcy明顯下降，再次證實葉酸是降低Hcy最有效的藥物[10]。Wang等[11]在薈萃分析中發現，補充葉酸可使Hcy下降超過20%，進而使腦卒中風險下降25%。本研究尚發現高Hcy組高血壓患者服用葉酸后24hSBP_SD和dSBP_SD亦較治療前降低，提示H型高血壓患者在降壓治療同時補充葉酸可改善BPV。本文結果顯示，服用葉酸6個月后高Hcy組雖然BPV指標較前下降，但與未服用葉酸的正常Hcy組相比，24hSBP_SD、24hDBP_SD和nSBP_SD仍高于正常Hcy組，而dSBP_SD未發現有統計學差異，似乎葉酸對H型高血壓患者的BPV改善與改善dSBP_SD有關。因為6個月后兩組間無論收縮壓、舒張壓水平還是降壓藥物的服用種類皆無統計學差異，提示Hcy組BPV指標的改善可能與葉酸的服用、血漿Hcy水平的下降有關。

因此在臨床上，對H型高血壓患者應進行積極地篩查，對高Hcy進行積極干預，控制血壓波動，以減少高BPV對心腦血管事件的影響，最大程度地降低心血管并發癥發生與死亡的總體危險。

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[11]Wang X， Qin X， Demirtas H， et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention： a meta_analysis[J]. Lancet，2007，369（9567）：1876-188.

（收稿日期：2014_3_24）

已證實高Hcy水平與心腦血管疾病、糖尿病、外周血管病、神經系統退行性疾病等發病高度相關[7]。高Hcy與高血壓雙重危險因素顯著增加了心腦血管事件風險，大于兩種因素的簡單疊加。近期Towfighi[2]等在調整了多個協變量后發現，高Hcy者腦卒中高于Hcy正常者（OR=1.52，95%CI=1.01～2.29，P=0.045），同時高血壓合并高Hcy的患者腦卒中發生率高于無高血壓或Hcy正常者，Humphrey等[8]的薈萃分析表明，Hcy每升高5μmol/L，冠心病事件增加20%，且獨立于CHD傳統危險因素。因此Hcy已成為心腦及外周血管疾病的危險因素及預測指標。本研究結果顯示，高Hcy組高血壓患者血壓變異性大，提示高Hcy組高血壓預后更差。高Hcy可能加重血壓波動程度，與BPV密切相關，增加靶器官損害和相關并發癥的發生。有研究證實不同降壓藥對高血壓患者的BPV有不同的影響[9]。本研究入選的是血壓已達標的原發性高血壓患者，基線血壓水平和幾種降壓藥物的使用比例兩組間無統計學差異，可排除血壓的差異和降壓藥物不同對BPV的影響。

葉酸是蛋氨酸循環的重要輔酶，補充葉酸可以降低血中的Hcy水平，葉酸降低Hcy的作用機制是在細胞內轉化為四氫葉酸，為Hcy降解途徑中重新合成蛋氨酸提供甲基供體，由此降低Hcy的濃度。本研究結果發現高Hcy組服用葉酸后血Hcy明顯下降，再次證實葉酸是降低Hcy最有效的藥物[10]。Wang等[11]在薈萃分析中發現，補充葉酸可使Hcy下降超過20%，進而使腦卒中風險下降25%。本研究尚發現高Hcy組高血壓患者服用葉酸后24hSBP_SD和dSBP_SD亦較治療前降低，提示H型高血壓患者在降壓治療同時補充葉酸可改善BPV。本文結果顯示，服用葉酸6個月后高Hcy組雖然BPV指標較前下降，但與未服用葉酸的正常Hcy組相比，24hSBP_SD、24hDBP_SD和nSBP_SD仍高于正常Hcy組，而dSBP_SD未發現有統計學差異，似乎葉酸對H型高血壓患者的BPV改善與改善dSBP_SD有關。因為6個月后兩組間無論收縮壓、舒張壓水平還是降壓藥物的服用種類皆無統計學差異，提示Hcy組BPV指標的改善可能與葉酸的服用、血漿Hcy水平的下降有關。

因此在臨床上，對H型高血壓患者應進行積極地篩查，對高Hcy進行積極干預，控制血壓波動，以減少高BPV對心腦血管事件的影響，最大程度地降低心血管并發癥發生與死亡的總體危險。

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[8]Humphrey LL， Fu R， Rogers K， et al. Homocysteine level and coronary heart disease incidence： a systematic review and meta_analysis[J]. Mayo Clin Proc，2008，83（11）：1203-1212.

[9]Webb AJ， Fischer U， Mehta Z， et al. Effects of antihypertensive drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke： A systematic review and meta analysis[J]. Lancet，2010，375：906-915.

[10]Pezzini A， Zotto ED， Padovani A. Homocysteine and cerebral ischemia： pathogenic and therapeutical implications[J]. CMC，2007，14：249-263.

[11]Wang X， Qin X， Demirtas H， et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention： a meta_analysis[J]. Lancet，2007，369（9567）：1876-188.

（收稿日期：2014_3_24）