吉非替尼在非小細胞肺癌治療中的療效分離現象的特點及對策

張劍

吉非替尼是非小細胞肺癌常用的靶向治療藥物,研究表明,吉非替尼的主要作用成分是表皮生長因子受體和酪氨酸激酶抑制劑,其口服治療對腫瘤抑制效果較好。但臨床實踐中發現,在治療非小細胞肺癌過程中會出現療效分離現象,即對相同病灶的作用不一,或一處抑制一處新生長病灶的現象,嚴重影響患者臨床療效,預后不佳。現選取2013年6月～2014年2月本院收治的非小細胞肺癌患者96例,采用吉非替尼口服藥物治療,出現療效分離患者11例,對其治療過程中出現的療效分離現象進行分析討論,找出其發生特點并提出有效對策。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選的96例患者均經本院實驗室檢查確診為非小細胞肺癌,在應用吉非替尼分子靶向治療過程中有11例患者出現療效分離現象。其中男7例,女4例,患者年齡48～76歲,中位年齡58.7歲。其中吸煙患者9例,平均吸煙時間8.5年,其余患者無吸煙嗜好,其中初次放化療者8例,其余患者均有既往放化療史。11例均于治療期間或疾病被控制一定時間內出現療效分離：原發病灶轉移(腦/骨轉移),或同一部位部分癌灶縮小,部分癌灶增大的現象。

1.2 方法 于患者入院時行胸部CT掃描,對患者肺葉病變數量、部位、大小及周邊毛刺情況進行詳細記錄。行全身骨掃描確定骨骼異常濃聚部位,并行病理性活檢,確定癌組織類型。確診后給患者口服吉非替尼250 mg 1次/d口服,同時輔助聯合其他治療藥物治療。于患者分子靶向治療1、3、6個月,定期復查腫瘤標記物的量,行CT平掃檢查癌灶穩定情況及大小變化。同時記錄患者活動、飲食及疼痛情況。

1.3 觀察指標 觀察患者隨訪復查的結果,有無癌灶擴大,有無癌灶的骨轉移或腦轉移。

2 結果

在11例發生療效分離現象的患者中,有4例發生肺癌原發病灶轉移,3例發生骨轉移,1例發生淋巴轉移,均是在分子靶向治療期間復查時發現新的病灶,經積極治療,得以控制；2例患者雖然肺部病灶得到有效控制,但腦轉移病灶擴大；5例患者出現部分病灶縮小,部分病灶不變甚至擴大的情況。

3 討論

近年來,由于吸煙、空氣污染等原因,我國肺癌發病率逐年增高,成為我國常見惡性腫瘤,肺癌的分型中,非小細胞肺癌是發病率最高的,約占所有肺癌中的77.5%[1]。很多患者發現肺癌時已是晚期,失去了手術治療的最佳時機,只能依靠藥物來維持生命。由于非小細胞肺癌患者較多,故目前,應用于非小細胞肺癌的新型分子靶向治療藥物種類也較多,其中吉非替尼逐漸得到了人們的認可。分子靶向治療的優勢在于能分辨惡性增值細胞與正常細胞,并以惡性增值細胞為作用靶細胞,針對性的對腫瘤細胞進行特異性抑制,從而阻斷腫瘤生長,且不傷害正常細胞。吉非替尼是非小細胞肺癌常用的靶向治療藥物,研究表明其在治療非小細胞肺癌過程中會出現療效分離現象。

療效分離現象是指在治療腫瘤后,進行效果效評價時,出現的同一病灶不同變化或臨近癌灶不同變化的現象,一般是某一部位癌灶縮小,但其周期癌灶卻為發生變化甚至增大,常見于晚期癌癥化療患者。

經臨床實驗證明,吉非替尼是可選擇性抑制非小細胞肺癌的增殖作用,通過阻斷惡性增值的細胞的傳導通路,阻止其信號傳遞而抑制腫瘤生長,延長生存時間[2]。吉非替尼對非小細胞肺癌的抑制作用有效率可達30%以上,可有效抑制骨轉移和腦轉移。但吉非替尼也可發生療效分類現象病例,其發生特點及相關對策是臨床診治的重點,現本文將回顧性分析本院治療的非小細胞肺癌病例中發生療效分離的患者,分析其特點及對策。

本次探究中,96例患者中,有11例發生療效分離現象,發生率為11.46%,其中,4例患者發生肺癌原發病灶轉移,2例患者腦轉移病灶擴大；5例患者出現部分病灶改變不均。我們發現,骨/腦轉移可發生于分子靶向治療3～12個月的患者,且部分患者即使原發病灶已經得以控制,仍會出現癌灶轉移的現象。骨轉移患者易骨折,骨痛；腦轉移患者累計神經組織,帶來一系列神經精神癥狀,嚴重影響患者生活質量[3]。

吉非替尼主要是通過表皮生長因子和酪氨酸激酶抑制劑發揮作用,減少集落刺激因子的分泌,降低癌細胞的活性,進而抑制腫瘤細胞的生長和轉移的[4]。腫瘤干細胞可自我更新,干細胞niche是腫瘤干細胞居留的一個載體,二者相互作用,造成腫瘤細胞的增殖和轉移[5]。本次探究所有患者均未能進行原發病灶、轉移病灶的病理對比,故未能分析原發病灶與骨/腦轉移病灶之間癌細胞的生物學特征方面的差異性,給療效分離的進一步研究帶來困難。

在長期分子靶向治療過程中,部分患者對吉非替尼產生性耐藥,這可能也轉移癌細胞在微環境變化后產生了基因基因突變有關,是獲得性耐藥。有研究者認為,獲得性耐藥也可能是其中一種吉非替尼治療非小細胞肺癌出現療效分離現象的機制[6]。

另外,吉非替尼是小分子化合物,不能通過血腦屏障,對腦轉移患者臨床療效不理想,血腦屏障可對藥物在中樞神經系統的分布產生影響,也許可以很好的解釋肺部原發病灶得以控制,卻又新發腦轉移現象的療效分離。

很多患者是在化療后,病情得以控制的時候出現療效分離現象的,但療效分離現象后,患者后續治療情況很難確定。畢竟生物靶向治療對非小細胞肺癌時有效的,但療效分類現象也是客觀存在的,到底患者是該繼續當前化療還是停藥選擇其他化療藥物,還有待于進一步的研究。作者認為有必要從分子層面著手,對酪氨酸及其酶抑制劑進行研究,確立靶向藥物如吉非替尼的療效評價標準及后續治療原則,更好的為患者服務。

[1]王燕,王穎,王彬,等.吉非替尼治療非小細胞肺癌腦轉移的初步結果.中國肺癌雜志,2006,9(5)：447-451.

[2]吳銀艷,黃強,董軍,等.干細胞niche與腫瘤干細胞產生和發展的關系.癌癥,2008,27(1)：109-112.

[3]陳世敏.扶正抗癌方聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌的臨床與實驗研究.廣州中醫藥大學,2012,5(1):1-6.

[4]袁云.吉非替尼在晚期非小細胞肺癌靶向治療中的療效觀察.實用癌癥雜志,2012,27(2):190-193.

[5]盧寶安,張新偉.吉非替尼在非小細胞肺癌治療中的研究進展.中國腫瘤臨床與康復,2010,17(1)：78-80.

[6]吳馳,李龍蕓,王孟昭,等.吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌腦轉移的療效.中華腫瘤雜志,2007,29(12):943-945.