阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對乙肝肝硬化的療效及血漿內(nèi)毒素的影響

延喜勝

·論著·

阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對乙肝肝硬化的療效及血漿內(nèi)毒素的影響

延喜勝

目的探討阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對乙肝肝硬化的療效及血漿內(nèi)毒素的影響。方法乙肝肝硬化患者80例根據(jù)治療方法的不同分為治療組與對照組，每組40例，在對癥治療基礎(chǔ)上，對照組單用阿德福韋酯治療，治療組采用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療。結(jié)果治療組與對照組的總有效率分別為95.0%和80.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組治療前ET檢測值對比無明顯差異，治療后都有明顯降低(P<0.05)，同時組間對比差異明顯(P<0.05)。2組治療前ALT與AST檢測值對比無明顯差異，治療后組內(nèi)與組間對比都有明顯差異(P<0.05)。2組治療前HA與LN檢測值對比無明顯差異，治療后HA檢測值組內(nèi)與組間對比都有明顯差異(P<0.05)，而LN檢測值對比無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論內(nèi)毒素血癥與乙肝肝硬化病情發(fā)生與發(fā)展相互影響，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定的應(yīng)用能有效通過降低血漿內(nèi)毒素含量來提高治療療效與改善肝功能。

阿德福韋酯；拉米夫定；乙肝肝硬化；血漿內(nèi)毒素

乙肝一直是我國感染率較高的疾病，我國大約有10%的人群為乙肝病毒攜帶者，不過大部分患者可以自身產(chǎn)生抗體，而抵抗力低和免疫系統(tǒng)不健全的患者則會變成慢性感染[1]。在乙肝病毒的清除期，機(jī)體清除病毒與病毒免疫逃逸進(jìn)行反復(fù)較量，導(dǎo)致肝臟反復(fù)炎癥與纖維化修復(fù)，最終肝臟纖維化逐漸形成肝硬化[2，3]。乙肝肝硬化是肝炎中最嚴(yán)重，最兇險的一種臨床類型，乙肝肝硬化是病毒性肝炎死亡的重要原因，由于其病情重，并發(fā)癥多，治療難度極大，日益受到重視[4]。研究資料表明，機(jī)體對肝炎病毒的免疫應(yīng)答、非特異性免疫反應(yīng)、內(nèi)毒素血癥及肝臟再生抑制因子等均是誘發(fā)乙肝肝硬化的重要因素[5]。其中內(nèi)毒素能直接參與肝損傷的發(fā)生，使肝細(xì)胞損害和免疫細(xì)胞功能低下，同時內(nèi)毒素能誘導(dǎo)產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，參與肝臟諸多病理過程[6]。在治療中，需要最大限度地長期抑制或消除乙肝病毒，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，減少和防止肝臟失代償、肝硬化的發(fā)生[7]。當(dāng)前對乙肝肝硬化的患者臨床更多選擇核苷類藥物治療，其中最基本的聯(lián)合用藥就是拉米夫定+阿德福韋酯的聯(lián)合用藥[8]。本文為此具體探討了阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對乙肝肝硬化的療效及血漿內(nèi)毒素的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2010年10月至2012年10月收治的乙肝肝硬化患者80例，納入病例標(biāo)準(zhǔn)：符合乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；HBeAg(-)、PCR HBV- DNA>104拷貝/ml；肝功能分級為B級和C級；半年內(nèi)未用任何抗乙肝病毒藥物和(或)免疫調(diào)節(jié)劑；血內(nèi)毒素濃度>0.1 EU/ml；自愿參加病例觀察。其中男48例，女32例；年齡22～59歲，平均年齡(45.6±12.8)歲；病程3個月～5年，平均(1.56±0.25)年；臨床表現(xiàn)(可兼有)：腹脹78例，腹瀉12例，發(fā)熱33例，腹痛28例，發(fā)熱33例。肝功能：B級15例，C級65例。根據(jù)治療方法的不同分為治療組與對照組，每組40例，2組的性別比、年齡、病程、肝功能與臨床表現(xiàn)對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 2組都常規(guī)給予綜合治療，包括應(yīng)用護(hù)肝藥物，根據(jù)臨床表現(xiàn)給予利尿劑、人血白蛋白或血漿、抗感染治療治療。然后對照組給予阿德福韋酯(葛蘭素史克公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20050803)口服，10 mg/d，1次/d，晚飯前口服。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予拉米夫定(葛蘭素威康公司，國藥準(zhǔn)字H20103152)每次100 mg，晚飯前口服。2組都治療2個月。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后主要癥狀、體征較治療前減輕75%以上，HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰，肝功能正常。有效：治療后主要癥狀、體征較治療前減輕50%～75%左右，HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰，肝功能有所恢復(fù)。無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或更加惡化。

1.4 標(biāo)本采集與檢測 所有患者于入院后次日于治療后當(dāng)前用10 ml注射器抽取空腹靜脈血，留2 ml置于無熱原的肝素管中，5 000 r/min，離心5 min，取血漿置于-20℃冰箱保存，內(nèi)毒素(Endotoxin，ET)的檢測采用偶氮顯色法，試劑盒購自上海醫(yī)學(xué)化驗所。

同期采用同樣方法采集同一批血樣分離血清，采用日立7060全自動生化分析儀檢測相關(guān)血清肝纖維化指標(biāo)，包括透明質(zhì)酸(HA)和層粘連蛋白(LN)等指標(biāo)。血清肝功能相關(guān)指標(biāo)(轉(zhuǎn)氨酶，ALT/AST)的檢測也采用日立7060全自動生化分析儀檢測。所有指標(biāo)在同一科室由同一批人進(jìn)行檢測。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 治療后經(jīng)過觀察，治療組與對照組的總有效率分別為95.0%和80.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 n=40，例

2.2 ET變化比較 2組治療前ET檢測值對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后都有明顯降低(P<0.05)，同時組間對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后ET檢測值變化比較

表2 2組治療前后ET檢測值變化比較

組別治療前治療后t值P值治療組0.54±0.120.41±0.083.152<0.05對照組0.53±0.180.25±0.057.586<0.05t值0.2565.962P值>0.05<0.05

2.3 轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)變化比較 2組治療前ALT與AST檢測值比較無明顯差異(P>0.05)，治療后組內(nèi)與組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后轉(zhuǎn)氨酶變化比較

表3 2組治療前后轉(zhuǎn)氨酶變化比較

組別ALT治療前治療后t值P值A(chǔ)ST治療前治療后t值P值治療組128±1625±1016.251<0.0585±3126±99.521<0.05對照組126±547±49.521<0.0584±3336±127.547<0.05t值0.3254.3620.4893.688P值>0.05<0.05>0.05<0.05

2.4 肝纖維化指標(biāo)比較 2組治療前HA與LN檢測值比較無明顯差異(P>0.04)，治療后HA檢測值組內(nèi)與組間比較都有明顯差異(P<0.05)，而LN檢測值比較無明顯差異(P>0.05)。見表4。

3 討論

當(dāng)前乙肝病毒感染在全球流行廣泛，而中國是乙肝病毒感染高流行地區(qū)，普通人群的乙型肝炎表面抗原(HbsAg)陽性率為8%， 這不僅嚴(yán)重威脅人民群眾的健康，更造成了巨大的社會與家庭醫(yī)學(xué)保障壓力[9]。在乙肝患者中，乙肝病毒的復(fù)制不僅與乙肝的進(jìn)展有著緊密關(guān)系，而且與肝硬化的發(fā)生直接相關(guān)。調(diào)查顯示，5%左右乙肝患者如果不進(jìn)行抗病毒治療，在3年內(nèi)可進(jìn)展到肝細(xì)胞癌，然后20%～23%的患者會發(fā)展為失代償肝硬化，這從而威脅到患者的生命安全[10]。

表4 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)對比

表4 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)對比

組別HA(U/L)治療前治療后t值P值LN(g/L)治療前治療后t值P值治療組129±1627±915.892<0.0535.9±1.837.8±1.60.562>0.05對照組122±3347±149.123<0.0535.2±3.037.6±3.00.526>0.05t值0.9854.8550.1560.098P值>0.05<0.05>0.05>0.05

乙肝肝硬化的發(fā)病機(jī)理錯綜復(fù)雜，它的發(fā)生發(fā)展往往是多因素相互作用的結(jié)果。從進(jìn)程上來說，乙肝肝硬化是乙型肝炎病毒引起的肝細(xì)胞炎癥、變性壞死，肝內(nèi)纖維化，肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)形成為特征的慢性肝病[11]。臨床以肝功能損害、門靜脈高壓為主要表現(xiàn)，晚期常出現(xiàn)腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥。如果積極開始抗病毒治療，不僅可以延緩疾病進(jìn)展，而且可以使18.8%的早期肝硬化完全逆轉(zhuǎn)，摘掉肝硬化的帽子[12]。

在治療藥物選擇中，阿德福韋酯的應(yīng)用是標(biāo)準(zhǔn)用法，其能有效抑制肝炎病毒 DNA復(fù)制，促進(jìn)轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和肝纖維化，同時阿德福韋酯治療過程中病毒變異的發(fā)生率很低。也有學(xué)者的研究表明拉米夫定治療慢性乙型肝炎病毒感染所致嚴(yán)重失代償肝硬化，可迅速使患者血清乙型肝炎病毒-DNA降至檢測水平以下，大多數(shù)患者的臨床、肝功能顯著改善，肝臟失代償和肝癌的發(fā)生率降低[13]。不過由于肝硬化的準(zhǔn)種的復(fù)雜性，也就是病毒很復(fù)雜，容易發(fā)生耐藥，即使應(yīng)用最強(qiáng)效的抗病毒藥物也難以避免耐藥的發(fā)生，因此這個時候需要用聯(lián)合治療的手段減少耐藥。聯(lián)合治療起到覆蓋多重耐藥位點的作用，防止耐藥。本文治療組與對照組的總有效率分別為95.0%和80.0%，組間對比差異明顯(P<0.05)。2組治療前ALT與AST檢測值對比無明顯差異，治療后組內(nèi)與組間對比都有明顯差異(P<0.05)。2組治療前HA與LN檢測值對比無明顯差異，治療后HA檢測值組內(nèi)與組間對比都有明顯差異(P<0.05)，而LN檢測值對比無明顯差異。符合聯(lián)合用藥能有效提高治療療效與改善肝功能。

內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的脂多糖成分，正常機(jī)體腸腔內(nèi)含有大量細(xì)菌及內(nèi)毒素。當(dāng)機(jī)體受到創(chuàng)傷、感染、放化療和接受長期傳統(tǒng)的腸外營養(yǎng)時，腸粘膜有可能發(fā)生通透性增高，導(dǎo)致內(nèi)毒素移位，從而檢測值增加[14]。并且肝硬化患者存在門脈高壓癥，使得腸黏膜的機(jī)械屏障作用下降，內(nèi)毒素吸收增加，造成內(nèi)毒素血癥。并且肝硬化患者的相關(guān)細(xì)胞功能受損，內(nèi)毒

素結(jié)合能力顯著降低，血內(nèi)毒素水平升高。在動物實驗中，有學(xué)者采用致死量的內(nèi)毒素攻擊大鼠后，肝臟早期均表現(xiàn)為凋亡特征，晚期表現(xiàn)為凋亡和廣泛的細(xì)胞壞死[15]。本文兩組治療前ET檢測值對比無明顯差異，治療后都有明顯降低(P<0.05)，同時組間對比差異明顯(P<0.05)。

總之，內(nèi)毒素血癥與乙肝肝硬化病情發(fā)生與發(fā)展相互影響，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定的應(yīng)用能有效通過降低血漿內(nèi)毒素含量來提高治療療效與改善肝功能。

1 Ribeiro TC，Chebli JM，Kondo M，et al．Spontaneous bacterial peritonitis：How to deal with this life-threatening cirrhosis complication．Therapeutics and Clinical Risk Management，2008，4：919-925．

2 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華傳染病雜志，2006，22：131-136．

3 曾民德，茅益民，姚光弼，等.阿德福韋酯治療HBeAg陽性的中國慢性乙型病毒性肝炎患者52周的多中心臨床研究.中華傳染病雜志，2005，23：387-394.

4 Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B．N Engl J Med，2003，348：808-816．

5 Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B．Hepatology， 2008，48：750-758.

6 Hadziyannis SJ，Tassopoulos NC，Heathcote EJ，et al.Long-term therapy with adefovir dipivoxil or HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years．Gastroenterology，2006，131：1743-1751.

7 Han DW.Intestinal endotoxemia as a pathogenetic mechanism in liver failure．World J Gastroenterol，2002，8：961-965.

8 Gao B，SeKi E，Brenner DA，et al．Innate immunity in alcoholic liver disease．AM J physiol Gastrointest Liver physiol，2011，300：516-525．

9 Fan JG，Geoffrey C，F(xiàn)arrell EA.Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China．Hepatology，2009，50：204-210．

10 Akira S，Uematsu S，Takeuehi O．Pathogen recognition and innate immunity．Cell，2006，124：783-801．

11 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會．慢性乙型肝炎防治指南．中華肝臟病雜志，2005，13：881-891．

12 張月榮，張月萍，張濤．失代償肝硬化抗病毒治療的臨床價值．臨床肝膽病雜志，2006，22：111-112．

13 初玉琳．拉米夫定治療失代償性乙型肝炎肝硬化60例．肝臟，2006，1121：115-116．

14 Dienstag JL，Goldin RD，Heathcote EJ，et al．Histological outcome during long term lamivudine therapy．Gastroenterology，2003，124：105-117．

15 楊丹紅，謝世峰，王英民，等．拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化的病毒應(yīng)答．中華肝臟病雜志，2008，16：473-475．

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.07.019

718000 陜西省榆林市第一醫(yī)院消化內(nèi)科

R 512.62

A

1002-7386(2014)07-1010-03

2013-11-06)