心力衰竭藥物治療的若干進展

李新立　姚文明

心力衰竭是大多數心血管疾病的最終歸宿，在過去30年中，盡管心力衰竭的診治取得了許多進展，但心力衰竭死亡率仍很高。根據中國心血管病報告2011指出，我國目前有心力衰竭患者約420萬人；同時隨著我國人口老齡化的增加，心力衰竭患者會大幅度增加。因此，擺在中國醫務工作者面前的心力衰竭防治工作無疑是一個巨大的挑戰，正如美國哈佛大學Braunwald教授所說：心力衰竭和心房顫動是21世紀心血管領域攻克的最后戰場。

1心力衰竭治療的歷史沿革

從上世紀50年代起，心力衰竭的治療方向主要針對血流動力學異常，包括應用洋地黃增強心肌收縮力、利尿劑改善水腫狀態及血管擴張劑降低心臟前后負荷。上述“強心、利尿、擴血管”方案有著良好的短期效應，是心力衰竭治療歷史上的突破成就。在此基礎上，70年代末又發展了兼有外周血管擴張作用的正性松弛藥包括β受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑，然而結果卻表明這類藥物雖在短期內可產生即刻的血流動力學效應，但長期治療時卻增加病死率和心力衰竭發生率，某些藥物還導致心律失常和猝死增加。隨著研究的進展及對心力衰竭疾病認識的深入，90年代以來慢性心力衰竭的治療方式已有重大的轉變，從旨在改善短期血流動力學狀態轉變為長期的修復性策略，以改變衰竭心臟的生物學性質；從采用“強心、利尿、擴血管”藥物轉變為神經內分泌抑制劑，并積極應用非藥物的器械治療。心力衰竭的治療目標不僅僅是改善癥狀、提高生活質量，更重要的是針對心肌重構的機制，防止和延緩心肌重構的發展，從而降低心力衰竭患者的住院率和死亡率。

2心力衰竭治療的現狀與研究進展

目前，慢性心力衰竭的標準或常規藥物治療包括利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑。為了更有效地治療心力衰竭、逆轉心臟重構、提高患者的生存率，新型藥物研究也在不斷深入探索中。近幾年，已有若干新藥相繼問世，并進行了眾多大規模的臨床試驗，為心力衰竭的藥物治療帶來了新的選擇。在新出版的各國指南中，有些新型抗心力衰竭藥物得到指南推薦，應用于臨床；有些則正在積累更多證據、有些藥物雖經臨床驗證，但仍獲指南推薦。

2.1已獲指南推薦治療藥物：

2.1.1伊伐布雷定：一種選擇性If通道抑制劑，通過與竇房結If通道蛋白結合減慢電沖動發放頻率從而降低心率。由于心率減緩，舒張期延長，冠脈血流量增加，可產生抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。SHIFT研究顯示，伊伐布雷定組的一級終點事件、死亡率及再住院率均較安慰劑組顯著降低，且嚴重不良反應少，該研究首次證實加強心率控制可使心力衰竭患者獲益。該藥適用于竇性心律的收縮性心力衰竭患者，在使用了ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，已達到推薦劑量或最大耐受劑量，心率仍然≥70次/分，并持續有癥狀（NYHA Ⅱ～Ⅳ級），可加用伊伐布雷定（Ⅱa類，B級）。不能耐受β受體阻滯劑、心率≥70次/分的有癥狀患者，也可代之使用伊伐布雷定（Ⅱb類，C級）。

2.1.2奈西立肽：又稱重組人B型利鈉肽，是一種近年剛應用于急性心力衰竭治療的血管擴張劑，屬內源性激素物質，與人體內產生的BNP完全相同。奈西立肽通過與血管平滑肌和內皮細胞上的鳥苷酸環化酶受體結合，使第二信使cGMP水平升高而發揮其生理學效應。奈西立肽可擴張靜脈和動脈從而降低前、后負荷，在無直接正性肌力作用情況下增加心輸出量；同時可促進鈉的排泄，有一定的利尿作用；抑制RAAS和交感神經系統，阻滯急性心力衰竭演變中的惡性循環。推薦用法及劑量首劑2μg/kg靜注，繼以0.01μg/（kg·min）靜滴維持，根據血壓和癥狀調整用量，維持收縮壓在110mmHg以上。

2.1.3左西孟旦：作為鈣增敏劑通過不同于傳統的正性肌力藥物的作用機制改善心功能，增強心肌收縮力的同時不增加細胞內鈣濃度、心率和心肌氧耗，對心肌氧供需失衡而需要正性肌力藥物支持的患者有益。通過結合于心肌細胞上的肌鈣蛋白C促進心肌收縮，還通過介導ATP敏感的鉀通道而發揮血管舒張作用和輕度抑制磷酸二酯酶的效應。其正性肌力作用獨立于β腎上腺素能刺激，可用于正接受β受體阻滯劑治療的患者。左西孟旦不易導致惡性心律失常，不影響心室舒張功能，不增加患者遠期死亡率。左西孟旦推薦用法及劑量為10分鐘內給予12μg/kg負荷量，繼之以0.1μg/（kg·min）維持，劑量調整范圍0.05～0.2μg/（kg·min）。對于收縮壓<100mmHg的患者，不需要負荷劑量，可直接用維持劑量，以防止發生低血壓。應用時需監測血壓和心電圖，以避免血壓過低和心律失常的發生。

2.1.4托伐普坦：選擇性精氨酸血管加壓素V2受體拮抗劑，能阻止精氨酸血管加壓素與腎單位遠端的V2受體結合，產生排水利尿作用而無電解質喪失。在心力衰竭模型中，托伐普坦只表現出排水利尿作用，不激活交感神經和RAAS系統，顯著降低心臟前負荷，而對后負荷和腎功能無影響。推薦用于充血性心力衰竭、常規利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者，可顯著改善充血相關癥狀，且無明顯短期和長期不良反應。EVEREST結果顯示，該藥可快速有效降低體重，并在整個研究期維持腎功能正常，對長期死亡率和心力衰竭相關患病率無明顯不良影響。對心力衰竭伴低鈉的患者能降低心血管病所致死亡率。建議劑量為15mg/d開始，療效欠佳者逐漸加量為30mg/d，最大至60mg/d。

2.2未被指南推薦的新藥或標志物

2.2.1阿利吉侖：選擇性腎素抑制劑阿利吉侖作用于腎素血管緊張素系統的初始環節，阻斷血管緊張素原裂解為血管緊張素Ⅰ，能顯著而持久地降低血漿腎素活性，降低血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ的水平，擴張血管。在心力衰竭治療中，阿利吉侖是否有類似ACEI或ARB的作用，目前仍缺乏證據有待探討，目前不推薦其作為ACEI/ARB的替代物使用。最近發表的ASTRONAUT研究顯示經住院治療穩定的心力衰竭患者，出院后一周于心力衰竭用藥基礎上加用阿利吉侖，結果顯示6個月時主要研究終點包括心血管事件、死亡或再住院率沒有顯著性差異；12個月時結果也無明顯不同。

2.2.2松弛素：一種雙鏈蛋白質，其結構特征與胰島素類似，心臟和血管是其靶器官。在充血性心力衰竭患者的心房和心室肌中，松弛素可持續高表達，循環血中松弛素的水平與心功能障礙的嚴重程度顯著相關。松弛素作用機制主要包括通過加強NO依賴的舒張效應降低血管張力從而拮抗幾種縮血管物質的作用；通過其中樞效應影響機體的攝水以及其對腎功能的調節作用維持血容量平衡；參與脈管系統的重塑。動物及臨床研究表明它可產生有益的血流動力學效應和腎臟效應，主要得益于其血管擴張作用，因而在急性心力衰竭中可能發揮治療作用。pre_RELAX_AHF研究表明松弛素可有效地改善癥狀和臨床預后，且不良反應或副作用與安慰劑組無顯著差異。RELAX_AHF研究顯示在急性心力衰竭的治療中，與安慰劑組相比，松弛素可緩解呼吸困難，改善其他臨床轉歸，但對再次住院無影響。治療180天后死亡率風險降低37%，兩組患者所有不良事件和嚴重不良事件的發生率及其類型基本類似。

2.2.3他汀類：兩項最近的試驗評估了他汀類治療慢性心力衰竭的療效，均為中性結果，目前不推薦此類藥用于治療心力衰竭。但如慢性心力衰竭患者的病因或基礎疾病為冠心病，或伴其他狀況而需要常規和長期應用他汀類藥，仍是可以的。

3心力衰竭治療的瓶頸與突破的嘗試展望

從目前來看，盡管各種新型藥物相關研究結果不斷發表，但除ACEI、ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑以外，至今尚無突破性進展。如何尋找心力衰竭治療的新靶點是目前迫切需要解決的問題，祖國傳統醫學在治療心力衰竭方面有著悠久的歷史和豐富的經驗，并且療效顯著，可以明顯改善患者癥狀、提高其生活質量，符合我國國情和現狀。2013年9月我們在JACC發表了對已上市中藥芪藶強心膠囊進行的國內多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。該研究以NT_proBNP水平為主要指標評估芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭的療效，結果表明在標準抗心力衰竭治療基礎上聯合應用芪藶強心膠囊可顯著降低慢性心力衰竭患者NT_proBNP水平，同時可降低復合終點事件，改善生活質量和心功能，提高LVEF和6MWD。同時證明聯合治療安全。該研究受到國外同行高度關注，這為今后我國開展中藥以死亡率為主要終點的高質量臨床研究起到了示范作用。

〔專家簡介〕李新立，南京醫科大學第一附屬醫院/江蘇省人民醫院心內科常務副主任、教授、主任醫師、醫學博士、博士研究生導師。江蘇省突出貢獻中青年專家。國家自然基金大項目和國家科學技術獎勵評審專家。

中華心血管病分會心力衰竭專業學組委員兼秘書，中國醫師協會高血壓專業委員會常委、中國高血壓聯盟常委、江蘇省醫學會心血管病分會委員兼心衰學組組長。“2007中國心力衰竭診治指南”寫作專家和專家組成員。中國“心肌炎和心肌病診療建議”和“肺動脈高壓診療建議”專家組成員。中國“β_受體阻滯劑專家共識”寫作專家和專家組成員。2010年中國高血壓指南修訂委員會委員及寫作專家。2009年中國急性心力衰竭診治指南”寫作專家和專家組成員。中國心力衰竭診斷和治療指南2014專家組成員。

中華心血管病雜志、中國循環雜志、中華高血壓雜志、臨床心血管病雜志、心腦血管病防治、南京醫科大學學報、Journal of Cardiology Therapy等雜志編委。Hypertension特約審稿專家。國家級繼續醫學教育項目教材“心血管病學”編委。

1996～2000年曾在英國格拉斯哥大學附屬醫院心內科做博士后研究。2004年在美國明尼蘇達大學附屬醫院心臟科做訪問學者。

國內外雜志發表學術論文、綜述200余篇。第一或通訊作者SCI文章20余篇。參編“急診心臟病學”一部、“現代心臟病治療”一部、“高血壓臨床實踐”一部、“臨床藥物手冊”一部、“高血壓藥物治療學”一部、“心腦血管疾病臨床試驗解析”一部、“心血管疾病診斷流程與治療策略”一部。擅長心力衰竭介入性血流動力學檢查評估及治療。

指導碩士和博士研究生50名。主持國家自然科學基金三項、江蘇省自然科學基金及國際合作項目多項、江蘇省衛生廳“十五”攻關一項、江蘇省重大科技支撐項目一項、國家“973”子項目一項。國家十二、五科技支撐急性心衰項目一項。2009江蘇省科技進步二等獎一項。

2.2.2松弛素：一種雙鏈蛋白質，其結構特征與胰島素類似，心臟和血管是其靶器官。在充血性心力衰竭患者的心房和心室肌中，松弛素可持續高表達，循環血中松弛素的水平與心功能障礙的嚴重程度顯著相關。松弛素作用機制主要包括通過加強NO依賴的舒張效應降低血管張力從而拮抗幾種縮血管物質的作用；通過其中樞效應影響機體的攝水以及其對腎功能的調節作用維持血容量平衡；參與脈管系統的重塑。動物及臨床研究表明它可產生有益的血流動力學效應和腎臟效應，主要得益于其血管擴張作用，因而在急性心力衰竭中可能發揮治療作用。pre_RELAX_AHF研究表明松弛素可有效地改善癥狀和臨床預后，且不良反應或副作用與安慰劑組無顯著差異。RELAX_AHF研究顯示在急性心力衰竭的治療中，與安慰劑組相比，松弛素可緩解呼吸困難，改善其他臨床轉歸，但對再次住院無影響。治療180天后死亡率風險降低37%，兩組患者所有不良事件和嚴重不良事件的發生率及其類型基本類似。

2.2.3他汀類：兩項最近的試驗評估了他汀類治療慢性心力衰竭的療效，均為中性結果，目前不推薦此類藥用于治療心力衰竭。但如慢性心力衰竭患者的病因或基礎疾病為冠心病，或伴其他狀況而需要常規和長期應用他汀類藥，仍是可以的。

3心力衰竭治療的瓶頸與突破的嘗試展望

從目前來看，盡管各種新型藥物相關研究結果不斷發表，但除ACEI、ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑以外，至今尚無突破性進展。如何尋找心力衰竭治療的新靶點是目前迫切需要解決的問題，祖國傳統醫學在治療心力衰竭方面有著悠久的歷史和豐富的經驗，并且療效顯著，可以明顯改善患者癥狀、提高其生活質量，符合我國國情和現狀。2013年9月我們在JACC發表了對已上市中藥芪藶強心膠囊進行的國內多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。該研究以NT_proBNP水平為主要指標評估芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭的療效，結果表明在標準抗心力衰竭治療基礎上聯合應用芪藶強心膠囊可顯著降低慢性心力衰竭患者NT_proBNP水平，同時可降低復合終點事件，改善生活質量和心功能，提高LVEF和6MWD。同時證明聯合治療安全。該研究受到國外同行高度關注，這為今后我國開展中藥以死亡率為主要終點的高質量臨床研究起到了示范作用。

〔專家簡介〕李新立，南京醫科大學第一附屬醫院/江蘇省人民醫院心內科常務副主任、教授、主任醫師、醫學博士、博士研究生導師。江蘇省突出貢獻中青年專家。國家自然基金大項目和國家科學技術獎勵評審專家。

中華心血管病分會心力衰竭專業學組委員兼秘書，中國醫師協會高血壓專業委員會常委、中國高血壓聯盟常委、江蘇省醫學會心血管病分會委員兼心衰學組組長。“2007中國心力衰竭診治指南”寫作專家和專家組成員。中國“心肌炎和心肌病診療建議”和“肺動脈高壓診療建議”專家組成員。中國“β_受體阻滯劑專家共識”寫作專家和專家組成員。2010年中國高血壓指南修訂委員會委員及寫作專家。2009年中國急性心力衰竭診治指南”寫作專家和專家組成員。中國心力衰竭診斷和治療指南2014專家組成員。

中華心血管病雜志、中國循環雜志、中華高血壓雜志、臨床心血管病雜志、心腦血管病防治、南京醫科大學學報、Journal of Cardiology Therapy等雜志編委。Hypertension特約審稿專家。國家級繼續醫學教育項目教材“心血管病學”編委。

1996～2000年曾在英國格拉斯哥大學附屬醫院心內科做博士后研究。2004年在美國明尼蘇達大學附屬醫院心臟科做訪問學者。

國內外雜志發表學術論文、綜述200余篇。第一或通訊作者SCI文章20余篇。參編“急診心臟病學”一部、“現代心臟病治療”一部、“高血壓臨床實踐”一部、“臨床藥物手冊”一部、“高血壓藥物治療學”一部、“心腦血管疾病臨床試驗解析”一部、“心血管疾病診斷流程與治療策略”一部。擅長心力衰竭介入性血流動力學檢查評估及治療。

指導碩士和博士研究生50名。主持國家自然科學基金三項、江蘇省自然科學基金及國際合作項目多項、江蘇省衛生廳“十五”攻關一項、江蘇省重大科技支撐項目一項、國家“973”子項目一項。國家十二、五科技支撐急性心衰項目一項。2009江蘇省科技進步二等獎一項。

2.2.2松弛素：一種雙鏈蛋白質，其結構特征與胰島素類似，心臟和血管是其靶器官。在充血性心力衰竭患者的心房和心室肌中，松弛素可持續高表達，循環血中松弛素的水平與心功能障礙的嚴重程度顯著相關。松弛素作用機制主要包括通過加強NO依賴的舒張效應降低血管張力從而拮抗幾種縮血管物質的作用；通過其中樞效應影響機體的攝水以及其對腎功能的調節作用維持血容量平衡；參與脈管系統的重塑。動物及臨床研究表明它可產生有益的血流動力學效應和腎臟效應，主要得益于其血管擴張作用，因而在急性心力衰竭中可能發揮治療作用。pre_RELAX_AHF研究表明松弛素可有效地改善癥狀和臨床預后，且不良反應或副作用與安慰劑組無顯著差異。RELAX_AHF研究顯示在急性心力衰竭的治療中，與安慰劑組相比，松弛素可緩解呼吸困難，改善其他臨床轉歸，但對再次住院無影響。治療180天后死亡率風險降低37%，兩組患者所有不良事件和嚴重不良事件的發生率及其類型基本類似。

2.2.3他汀類：兩項最近的試驗評估了他汀類治療慢性心力衰竭的療效，均為中性結果，目前不推薦此類藥用于治療心力衰竭。但如慢性心力衰竭患者的病因或基礎疾病為冠心病，或伴其他狀況而需要常規和長期應用他汀類藥，仍是可以的。

3心力衰竭治療的瓶頸與突破的嘗試展望

從目前來看，盡管各種新型藥物相關研究結果不斷發表，但除ACEI、ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑以外，至今尚無突破性進展。如何尋找心力衰竭治療的新靶點是目前迫切需要解決的問題，祖國傳統醫學在治療心力衰竭方面有著悠久的歷史和豐富的經驗，并且療效顯著，可以明顯改善患者癥狀、提高其生活質量，符合我國國情和現狀。2013年9月我們在JACC發表了對已上市中藥芪藶強心膠囊進行的國內多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。該研究以NT_proBNP水平為主要指標評估芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭的療效，結果表明在標準抗心力衰竭治療基礎上聯合應用芪藶強心膠囊可顯著降低慢性心力衰竭患者NT_proBNP水平，同時可降低復合終點事件，改善生活質量和心功能，提高LVEF和6MWD。同時證明聯合治療安全。該研究受到國外同行高度關注，這為今后我國開展中藥以死亡率為主要終點的高質量臨床研究起到了示范作用。

〔專家簡介〕李新立，南京醫科大學第一附屬醫院/江蘇省人民醫院心內科常務副主任、教授、主任醫師、醫學博士、博士研究生導師。江蘇省突出貢獻中青年專家。國家自然基金大項目和國家科學技術獎勵評審專家。

中華心血管病分會心力衰竭專業學組委員兼秘書，中國醫師協會高血壓專業委員會常委、中國高血壓聯盟常委、江蘇省醫學會心血管病分會委員兼心衰學組組長。“2007中國心力衰竭診治指南”寫作專家和專家組成員。中國“心肌炎和心肌病診療建議”和“肺動脈高壓診療建議”專家組成員。中國“β_受體阻滯劑專家共識”寫作專家和專家組成員。2010年中國高血壓指南修訂委員會委員及寫作專家。2009年中國急性心力衰竭診治指南”寫作專家和專家組成員。中國心力衰竭診斷和治療指南2014專家組成員。

中華心血管病雜志、中國循環雜志、中華高血壓雜志、臨床心血管病雜志、心腦血管病防治、南京醫科大學學報、Journal of Cardiology Therapy等雜志編委。Hypertension特約審稿專家。國家級繼續醫學教育項目教材“心血管病學”編委。

1996～2000年曾在英國格拉斯哥大學附屬醫院心內科做博士后研究。2004年在美國明尼蘇達大學附屬醫院心臟科做訪問學者。

國內外雜志發表學術論文、綜述200余篇。第一或通訊作者SCI文章20余篇。參編“急診心臟病學”一部、“現代心臟病治療”一部、“高血壓臨床實踐”一部、“臨床藥物手冊”一部、“高血壓藥物治療學”一部、“心腦血管疾病臨床試驗解析”一部、“心血管疾病診斷流程與治療策略”一部。擅長心力衰竭介入性血流動力學檢查評估及治療。

指導碩士和博士研究生50名。主持國家自然科學基金三項、江蘇省自然科學基金及國際合作項目多項、江蘇省衛生廳“十五”攻關一項、江蘇省重大科技支撐項目一項、國家“973”子項目一項。國家十二、五科技支撐急性心衰項目一項。2009江蘇省科技進步二等獎一項。