鹽酸決奈達隆對家兔體重和甲狀腺功能及肝功能的影響

陳善漿等

[摘要]目的研究決奈達隆不同劑量對家兔體重、甲狀腺功能及肝功能的影響，探討其安全性。方法選擇新西蘭兔27只，隨機分為對照組（n=7），決奈達隆低劑量組[n=9，50mg/（kg-1·d-1），LDR]，決奈達隆高劑量組[n=11，100mg/（kg-1·d-1），HDR]，專業灌胃器灌胃每日一次，對照組給予等量生理鹽水，4周后，觀察家兔一般狀況、體重，耳緣靜脈取血測總T4，總T3，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、谷氨酰轉肽酶（γ_GGT）、堿性磷酸酶（ALP）。結果LDR組及HDR組各出現2例體重負增長，但三組之間體重增長無差異，三組ALT水平分別為：（20.43±4.23）IU/L，（21.67±5.07）IU/L和（36.82±18.00）IU/L，HDR與對照組之間存在統計學意義（P<0.05），與LDR以及LDR與對照組之間無統計學意義；三組ALP水平分別為（143.14±50.9）IU/L，（109.22±38.6）IU/L和（153.82±40.55）IU/L，HDR與LDR之間存在統計學意義（P<0.01），三組間T3，T4，T4/T3，AST，γ_GGT水平均無統計學意義，劑量水平和T3、T4、ALT水平無相關性。結論在家兔模型中決奈達隆高劑量組可導致輕度ALT水平異常，可能抑制體重增長，但對甲狀腺功能無明顯影響。

[關鍵詞]決奈達隆；肝功能；甲狀腺功能；體重

中圖分類號：R581；R575文獻標識碼：A文章編號：1009_816X（2014）04_0287_03

[Abstract] Objective To investigate the effects of different doses of dronedarone on body weight， hepatic function and thyroid function in rabbits. Methods 27 New Zealand rabbits were randomly divided into 3 groups： normal control group （n=7）， low dronedarone group [ig 50mg/（kg-1·d-1）， n=9] and high ronedarone group [ig 50/（mg·kg-1·d-1）， n=11]， the normal control group were given saline of the same volume. After 4 weeks of feeding drugs respectively， the growth of weight， alanine aminotransferase（ALT）， aminotransferase（AST）， gamma_glutamyl transpeptidase （γ_GGT）， alkaline phosphatase （ALP） were observed. Results The growth of weight was similarity among three groups， but there were negative growth in both LDR and HDR group. Compared with the normal group， the level of ALT of HDR group was higher （36.82±18.00IU/Lvs20.43±4.23IU/L， P<0.05）. There were no statistical differences between normal control group and LDR group， as well as between LDR and HDR group. Compared with the LDR group， the level of ALP of HDR group was higher （153.82±40.55IU/L vs 109.22±38.6IU/L P<0.01）， there were no statistical differences in nornmal vs LDR group and normal vs HDR group. There were no statistical differences in the levels of T3， T4， T4/T3.AST， γ_GGT in all three groups and no correlation between dosage level and T3，T4，ALT level. Conclusions Dronedarone may cause mild abnormal liver transaminase， may restrain the growth of body weight， but have no influence on thyroid function.

[Key words] Dronedarone； Hepatic function； Thyroid function； Body weight.

決奈達隆在胺碘酮分子結構基礎上去除碘原子，可降低甲狀腺功能異常的患病率[1～4]。Van Beeren等報道大鼠應用決奈達隆2周后T3、T4水平降低，rT3無改變。其他研究發現決奈達隆組T4水平較正常對照組輕度升高，但T3水平無明顯改變[2]。但其他多項研究卻未得出決奈達隆導致甲狀腺功能激素改變的證據。近期有多篇關于決奈達隆導致急性肝功能障礙甚至衰竭的報道[3，4]。但是前述試驗決奈達隆給藥時間偏短且試驗動物為大鼠，所以本實驗探討決奈達隆不同劑量對家兔體重增加，甲狀腺功能，肝功能的影響，評價其安全性。

1資料和方法

1.1實驗動物及分組：選取雄性新西蘭大白兔27只，體重1.8～2.5kg，購自浙江省醫學科學院動物實驗中心，生產許可證號：SCXK（浙）2009_0039進行編號，采用對應隨機數表法賦予隨機值，再根據隨機值按照大小排序后進行分組，由于前期研究中HDR組出現動物死亡[1，5]，所以適當增加給藥組動物數量，分為對照組（n=7，NC），決奈達隆低劑量組[n=9，50mg/（kg-1·d-1），LDR]，決奈達隆高劑量組[n=11，100mg/（kg-1·d-1），HDR]，所有動物均飼養1周，以適應新環境，測體重，采取不同濃度等容積灌胃給藥，每天上午給藥1次，對照組喂等量的0.9%氯化鈉溶液，連續給藥滿4周。最后一次給藥24小時后耳緣靜脈采血。

1.2藥物及試劑：決奈達隆，類白色片，批號：HK_59499，由賽諾菲安萬特制藥有限公司生產；總T4，總T3試劑盒為進口雅培試劑，丙氨酸氨基轉移酶（ALT），門冬氨酸氨基轉移酶（AST），谷氨酞轉肽酶（γ_GGT），堿性磷酸酶（ALP）試劑盒為生化測定用試劑盒均為寧波市慈城生化試劑廠產品。

1.3實驗方法：

1.3.1稱重：給藥開始后每3天稱重一次，均于早晨空腹稱量，根據體重變化調整用藥量。

1.3.2血清生化指標檢測：末次給藥后1天，耳緣靜脈取血，分離血清，試劑盒方法測定ALT、AST、ALP、γ_GGT，血清T3、T4檢測采用放射免疫學方法。

1.4統計學處理：應用SPSS16.0數據包進行數據處理，采用隨機單因素方差分析，行正態性檢驗及方差齊性檢驗，方差齊性行LSD檢驗，方差不齊則下行Welch矯正，行DunnettT3檢驗，數據以（x-±s），Spearman相關系數做劑量水平與甲狀腺功能、肝功能關系，雙側檢驗以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1決奈達隆對體重的影響：LDR組及HDR組出現2例體重下降，兩組體重增長量小于對照組，但不存在統計學差異。三組初始體重及4周后體重差異無統計學意義（P>0.05）。

3討論

胺碘酮可通過高碘效應、自由基積聚、自身免疫和藥物本身作用等導致甲狀腺激素合成代謝障礙、甲狀腺濾泡細胞直接損傷，最終引起甲狀腺功能障礙[1，2]。決奈達隆由于不含碘原子可降低高碘效應誘發甲狀腺功能異常的發生[2]，但其離子通道阻滯效應卻遜色于胺碘酮，可增加Ⅲ/Ⅳ級心力衰竭患者的死亡率[5]。針對決奈達隆安全性進行了大量研究，對于其毒副作用存在爭議[1～8]。

有研究發現決奈達隆可引起T3、T4水平降低，但rT3、血脂水平未見異常，體重增長減慢[2]。決奈達隆及其代謝物選擇性抑制甲狀腺激素受體_α1（TRα1），對Ⅰ型脫碘酶則無作用，引起TSH、T3、T4水平降低[2，4]。但其他多項研究均未得出決奈達隆導致甲狀腺功能障礙和體重異常的證據[6，7]。決奈達隆用于臨床后出現多例肝功異常甚至肝衰竭的報道[3，4]，ATHENA研究發現2291例入組者中有12位出現肝功能障礙[6]，在EURIDIS/ADONIS研究中肝損發生率達到12%[7]。2011年FDA發布決奈達隆可導致嚴重肝臟損傷的消息，但對于決奈達隆導致肝功能障礙的機制尚不明確，可能與胺碘酮導致肝功能損傷的機制相似，例如線粒體損傷，氧化磷酸化障礙等導致細胞壞死[8]。

本研究發現決奈達隆對T3、T4水平無明顯影響，這與其他多項研究相符，但與之前不同的是本實驗采用家兔作為試驗動物，劑量為100mg/（kg-1·d-1），飼養時間長于前述試驗，提示決奈達隆在100mg/（kg-1·d-1）不會導致甲狀腺功能障礙。至于再大劑量是否可導致甲狀腺功能異常，有待于進一步探討。決奈達隆高劑量組ALT、ALP水平較其他兩組上升，其中可見部分HDR組ALT水平高于對照組95%可信區間上限的2倍以上，甚至最大值為2.8倍，提示存在個體差異和劑量依賴，但相關性分析卻未見異常，可能與每組例數非大劑量有關，需進一步驗證。決奈達隆組體重增長量小于對照組，呈劑量依賴性趨勢，且出現2例負增長的情況，其機制可能涉及到決奈達隆抑制TRα1等造成攝食降低有關，但對于決奈達龍導致那種體重構成成分生長減慢尚不明確。

綜述所述，決奈達隆可導致輕度肝功能異常，但其病理生理機制不明，對體重增長可能有抑制作用，但對甲狀腺功能無影響。提示應用決奈達隆之前和期間應定期檢測肝功能，對于決奈達隆是否能帶來體重下降獲益及其機制需要進一步探討。

參考文獻

[1]江力勤，王志剛，季玉珍.胺碘酮對SD大鼠甲狀腺功能及形態影響的實驗研究[J].中國臨床藥理學與治療學，2012，17（5）：508-512.

[2]Van Beeren HC， Kwakkel J， Ackermans MT， et al. Action of specific thyroid hormone receptorα（1） and β（1）antagonists in the central and peripheral regulation of thyroid hormone metabolism in the rat[J]. Thyroid，2012， 22（12）：1275-1282.

[3]Joghefaei N， Weirich G， Huber W. Acute liver failure associated with dronedarone[J]. Circ Arrhythm Electrophysio1，2011，4：592-593.

[4]趙圣剛，陳善漿，張冉，等.決奈達隆和胺碘酮對大鼠肝臟功能及組織的影響[J].中國心臟起搏與心電生理學雜志，2013，27（5）：441-444.

[5]Kober L， Torp_Pederson C， McMurray J， et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure （the ANDROMEDA study）[J]. N Engl J Med，2008，358：2678-2687.

[6]Hohnloser SH， Crijns HJ， Van Eickels M， et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation （the ATHENA trial）[J]. N Engl J Med，2009，360：668-678.

[7]Said SM， Esperer HD， Kluba K， et al. Efficacy and safety profile of dronedarone in clinical practice. Results of the Magdeburg Dronedarone Registry （MADRE study）[J]. Inter J Cardio，2012，167（6）：2600-2604.

[8]Gaetano Serviddio， Francesco Bellanti， Anna Maria Giudetti， et al. Mitochondrial oxidative stress and respiratory chain dysfunction account for liver toxicity during amiodarone but not dronedarone administration[J]. Free Radical Biology & Medicine，2011，51：2234-2242.

（收稿日期：2013_12_11）

1資料和方法

1.1實驗動物及分組：選取雄性新西蘭大白兔27只，體重1.8～2.5kg，購自浙江省醫學科學院動物實驗中心，生產許可證號：SCXK（浙）2009_0039進行編號，采用對應隨機數表法賦予隨機值，再根據隨機值按照大小排序后進行分組，由于前期研究中HDR組出現動物死亡[1，5]，所以適當增加給藥組動物數量，分為對照組（n=7，NC），決奈達隆低劑量組[n=9，50mg/（kg-1·d-1），LDR]，決奈達隆高劑量組[n=11，100mg/（kg-1·d-1），HDR]，所有動物均飼養1周，以適應新環境，測體重，采取不同濃度等容積灌胃給藥，每天上午給藥1次，對照組喂等量的0.9%氯化鈉溶液，連續給藥滿4周。最后一次給藥24小時后耳緣靜脈采血。

1.2藥物及試劑：決奈達隆，類白色片，批號：HK_59499，由賽諾菲安萬特制藥有限公司生產；總T4，總T3試劑盒為進口雅培試劑，丙氨酸氨基轉移酶（ALT），門冬氨酸氨基轉移酶（AST），谷氨酞轉肽酶（γ_GGT），堿性磷酸酶（ALP）試劑盒為生化測定用試劑盒均為寧波市慈城生化試劑廠產品。

1.3實驗方法：

1.3.1稱重：給藥開始后每3天稱重一次，均于早晨空腹稱量，根據體重變化調整用藥量。

1.3.2血清生化指標檢測：末次給藥后1天，耳緣靜脈取血，分離血清，試劑盒方法測定ALT、AST、ALP、γ_GGT，血清T3、T4檢測采用放射免疫學方法。

1.4統計學處理：應用SPSS16.0數據包進行數據處理，采用隨機單因素方差分析，行正態性檢驗及方差齊性檢驗，方差齊性行LSD檢驗，方差不齊則下行Welch矯正，行DunnettT3檢驗，數據以（x-±s），Spearman相關系數做劑量水平與甲狀腺功能、肝功能關系，雙側檢驗以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1決奈達隆對體重的影響：LDR組及HDR組出現2例體重下降，兩組體重增長量小于對照組，但不存在統計學差異。三組初始體重及4周后體重差異無統計學意義（P>0.05）。

3討論

胺碘酮可通過高碘效應、自由基積聚、自身免疫和藥物本身作用等導致甲狀腺激素合成代謝障礙、甲狀腺濾泡細胞直接損傷，最終引起甲狀腺功能障礙[1，2]。決奈達隆由于不含碘原子可降低高碘效應誘發甲狀腺功能異常的發生[2]，但其離子通道阻滯效應卻遜色于胺碘酮，可增加Ⅲ/Ⅳ級心力衰竭患者的死亡率[5]。針對決奈達隆安全性進行了大量研究，對于其毒副作用存在爭議[1～8]。

有研究發現決奈達隆可引起T3、T4水平降低，但rT3、血脂水平未見異常，體重增長減慢[2]。決奈達隆及其代謝物選擇性抑制甲狀腺激素受體_α1（TRα1），對Ⅰ型脫碘酶則無作用，引起TSH、T3、T4水平降低[2，4]。但其他多項研究均未得出決奈達隆導致甲狀腺功能障礙和體重異常的證據[6，7]。決奈達隆用于臨床后出現多例肝功異常甚至肝衰竭的報道[3，4]，ATHENA研究發現2291例入組者中有12位出現肝功能障礙[6]，在EURIDIS/ADONIS研究中肝損發生率達到12%[7]。2011年FDA發布決奈達隆可導致嚴重肝臟損傷的消息，但對于決奈達隆導致肝功能障礙的機制尚不明確，可能與胺碘酮導致肝功能損傷的機制相似，例如線粒體損傷，氧化磷酸化障礙等導致細胞壞死[8]。

本研究發現決奈達隆對T3、T4水平無明顯影響，這與其他多項研究相符，但與之前不同的是本實驗采用家兔作為試驗動物，劑量為100mg/（kg-1·d-1），飼養時間長于前述試驗，提示決奈達隆在100mg/（kg-1·d-1）不會導致甲狀腺功能障礙。至于再大劑量是否可導致甲狀腺功能異常，有待于進一步探討。決奈達隆高劑量組ALT、ALP水平較其他兩組上升，其中可見部分HDR組ALT水平高于對照組95%可信區間上限的2倍以上，甚至最大值為2.8倍，提示存在個體差異和劑量依賴，但相關性分析卻未見異常，可能與每組例數非大劑量有關，需進一步驗證。決奈達隆組體重增長量小于對照組，呈劑量依賴性趨勢，且出現2例負增長的情況，其機制可能涉及到決奈達隆抑制TRα1等造成攝食降低有關，但對于決奈達龍導致那種體重構成成分生長減慢尚不明確。

綜述所述，決奈達隆可導致輕度肝功能異常，但其病理生理機制不明，對體重增長可能有抑制作用，但對甲狀腺功能無影響。提示應用決奈達隆之前和期間應定期檢測肝功能，對于決奈達隆是否能帶來體重下降獲益及其機制需要進一步探討。

參考文獻

[1]江力勤，王志剛，季玉珍.胺碘酮對SD大鼠甲狀腺功能及形態影響的實驗研究[J].中國臨床藥理學與治療學，2012，17（5）：508-512.

[2]Van Beeren HC， Kwakkel J， Ackermans MT， et al. Action of specific thyroid hormone receptorα（1） and β（1）antagonists in the central and peripheral regulation of thyroid hormone metabolism in the rat[J]. Thyroid，2012， 22（12）：1275-1282.

[3]Joghefaei N， Weirich G， Huber W. Acute liver failure associated with dronedarone[J]. Circ Arrhythm Electrophysio1，2011，4：592-593.

[4]趙圣剛，陳善漿，張冉，等.決奈達隆和胺碘酮對大鼠肝臟功能及組織的影響[J].中國心臟起搏與心電生理學雜志，2013，27（5）：441-444.

[5]Kober L， Torp_Pederson C， McMurray J， et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure （the ANDROMEDA study）[J]. N Engl J Med，2008，358：2678-2687.

[6]Hohnloser SH， Crijns HJ， Van Eickels M， et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation （the ATHENA trial）[J]. N Engl J Med，2009，360：668-678.

[7]Said SM， Esperer HD， Kluba K， et al. Efficacy and safety profile of dronedarone in clinical practice. Results of the Magdeburg Dronedarone Registry （MADRE study）[J]. Inter J Cardio，2012，167（6）：2600-2604.

[8]Gaetano Serviddio， Francesco Bellanti， Anna Maria Giudetti， et al. Mitochondrial oxidative stress and respiratory chain dysfunction account for liver toxicity during amiodarone but not dronedarone administration[J]. Free Radical Biology & Medicine，2011，51：2234-2242.

（收稿日期：2013_12_11）

1資料和方法

1.1實驗動物及分組：選取雄性新西蘭大白兔27只，體重1.8～2.5kg，購自浙江省醫學科學院動物實驗中心，生產許可證號：SCXK（浙）2009_0039進行編號，采用對應隨機數表法賦予隨機值，再根據隨機值按照大小排序后進行分組，由于前期研究中HDR組出現動物死亡[1，5]，所以適當增加給藥組動物數量，分為對照組（n=7，NC），決奈達隆低劑量組[n=9，50mg/（kg-1·d-1），LDR]，決奈達隆高劑量組[n=11，100mg/（kg-1·d-1），HDR]，所有動物均飼養1周，以適應新環境，測體重，采取不同濃度等容積灌胃給藥，每天上午給藥1次，對照組喂等量的0.9%氯化鈉溶液，連續給藥滿4周。最后一次給藥24小時后耳緣靜脈采血。

1.2藥物及試劑：決奈達隆，類白色片，批號：HK_59499，由賽諾菲安萬特制藥有限公司生產；總T4，總T3試劑盒為進口雅培試劑，丙氨酸氨基轉移酶（ALT），門冬氨酸氨基轉移酶（AST），谷氨酞轉肽酶（γ_GGT），堿性磷酸酶（ALP）試劑盒為生化測定用試劑盒均為寧波市慈城生化試劑廠產品。

1.3實驗方法：

1.3.1稱重：給藥開始后每3天稱重一次，均于早晨空腹稱量，根據體重變化調整用藥量。

1.3.2血清生化指標檢測：末次給藥后1天，耳緣靜脈取血，分離血清，試劑盒方法測定ALT、AST、ALP、γ_GGT，血清T3、T4檢測采用放射免疫學方法。

1.4統計學處理：應用SPSS16.0數據包進行數據處理，采用隨機單因素方差分析，行正態性檢驗及方差齊性檢驗，方差齊性行LSD檢驗，方差不齊則下行Welch矯正，行DunnettT3檢驗，數據以（x-±s），Spearman相關系數做劑量水平與甲狀腺功能、肝功能關系，雙側檢驗以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1決奈達隆對體重的影響：LDR組及HDR組出現2例體重下降，兩組體重增長量小于對照組，但不存在統計學差異。三組初始體重及4周后體重差異無統計學意義（P>0.05）。

3討論

胺碘酮可通過高碘效應、自由基積聚、自身免疫和藥物本身作用等導致甲狀腺激素合成代謝障礙、甲狀腺濾泡細胞直接損傷，最終引起甲狀腺功能障礙[1，2]。決奈達隆由于不含碘原子可降低高碘效應誘發甲狀腺功能異常的發生[2]，但其離子通道阻滯效應卻遜色于胺碘酮，可增加Ⅲ/Ⅳ級心力衰竭患者的死亡率[5]。針對決奈達隆安全性進行了大量研究，對于其毒副作用存在爭議[1～8]。

有研究發現決奈達隆可引起T3、T4水平降低，但rT3、血脂水平未見異常，體重增長減慢[2]。決奈達隆及其代謝物選擇性抑制甲狀腺激素受體_α1（TRα1），對Ⅰ型脫碘酶則無作用，引起TSH、T3、T4水平降低[2，4]。但其他多項研究均未得出決奈達隆導致甲狀腺功能障礙和體重異常的證據[6，7]。決奈達隆用于臨床后出現多例肝功異常甚至肝衰竭的報道[3，4]，ATHENA研究發現2291例入組者中有12位出現肝功能障礙[6]，在EURIDIS/ADONIS研究中肝損發生率達到12%[7]。2011年FDA發布決奈達隆可導致嚴重肝臟損傷的消息，但對于決奈達隆導致肝功能障礙的機制尚不明確，可能與胺碘酮導致肝功能損傷的機制相似，例如線粒體損傷，氧化磷酸化障礙等導致細胞壞死[8]。

本研究發現決奈達隆對T3、T4水平無明顯影響，這與其他多項研究相符，但與之前不同的是本實驗采用家兔作為試驗動物，劑量為100mg/（kg-1·d-1），飼養時間長于前述試驗，提示決奈達隆在100mg/（kg-1·d-1）不會導致甲狀腺功能障礙。至于再大劑量是否可導致甲狀腺功能異常，有待于進一步探討。決奈達隆高劑量組ALT、ALP水平較其他兩組上升，其中可見部分HDR組ALT水平高于對照組95%可信區間上限的2倍以上，甚至最大值為2.8倍，提示存在個體差異和劑量依賴，但相關性分析卻未見異常，可能與每組例數非大劑量有關，需進一步驗證。決奈達隆組體重增長量小于對照組，呈劑量依賴性趨勢，且出現2例負增長的情況，其機制可能涉及到決奈達隆抑制TRα1等造成攝食降低有關，但對于決奈達龍導致那種體重構成成分生長減慢尚不明確。

綜述所述，決奈達隆可導致輕度肝功能異常，但其病理生理機制不明，對體重增長可能有抑制作用，但對甲狀腺功能無影響。提示應用決奈達隆之前和期間應定期檢測肝功能，對于決奈達隆是否能帶來體重下降獲益及其機制需要進一步探討。

參考文獻

[1]江力勤，王志剛，季玉珍.胺碘酮對SD大鼠甲狀腺功能及形態影響的實驗研究[J].中國臨床藥理學與治療學，2012，17（5）：508-512.

[2]Van Beeren HC， Kwakkel J， Ackermans MT， et al. Action of specific thyroid hormone receptorα（1） and β（1）antagonists in the central and peripheral regulation of thyroid hormone metabolism in the rat[J]. Thyroid，2012， 22（12）：1275-1282.

[3]Joghefaei N， Weirich G， Huber W. Acute liver failure associated with dronedarone[J]. Circ Arrhythm Electrophysio1，2011，4：592-593.

[4]趙圣剛，陳善漿，張冉，等.決奈達隆和胺碘酮對大鼠肝臟功能及組織的影響[J].中國心臟起搏與心電生理學雜志，2013，27（5）：441-444.

[5]Kober L， Torp_Pederson C， McMurray J， et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure （the ANDROMEDA study）[J]. N Engl J Med，2008，358：2678-2687.

[6]Hohnloser SH， Crijns HJ， Van Eickels M， et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation （the ATHENA trial）[J]. N Engl J Med，2009，360：668-678.

[7]Said SM， Esperer HD， Kluba K， et al. Efficacy and safety profile of dronedarone in clinical practice. Results of the Magdeburg Dronedarone Registry （MADRE study）[J]. Inter J Cardio，2012，167（6）：2600-2604.

[8]Gaetano Serviddio， Francesco Bellanti， Anna Maria Giudetti， et al. Mitochondrial oxidative stress and respiratory chain dysfunction account for liver toxicity during amiodarone but not dronedarone administration[J]. Free Radical Biology & Medicine，2011，51：2234-2242.

（收稿日期：2013_12_11）