聚乙二醇干擾素α-2a與替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效比較及HBeAg血清學轉換的預測因素

肖燦輝, 張春蘭, 劉新華, 張健珍

(廣州醫科大學附屬廣州市第八人民醫院, 廣東 廣州, 510060)

乙型病毒性肝炎(CHB)是危害全世界的公共衛生問題之一，也是中國的常見病和多發病。近年來，以核苷類藥物和干擾素為主的抗病毒藥物治療方法可以明顯抑制HBV的復制，減輕肝細胞炎癥壞死及其并發癥的發生，改善長期預后。有研究[1]顯示，HBeAg陽性患者每年約有3.5%可進展為肝硬化，而在HBeAg血清學轉換的患者每年只有0.9%發展成肝硬化。本研究比較聚乙二醇干擾素α-2a和替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝患者48周時的效果，并分析兩種藥物HBeAg血清轉換的預測因素，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月—2013年9月在廣州市第八人民醫院門診及住院部的均使用過抗病毒藥物(聚乙二醇干擾素α-2a或替比夫定)治療的部分HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者71例，其中男55例，女16例，年齡18～67歲。將上述患者分為聚乙二醇干擾素α-2a 組33例和替比夫定(TLD)組38例。全部病例均符合2010年發布的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中診斷標準。治療前2×正常值上限(ULN)ALT≤10×正常值上限(ULN),血清總膽紅素<2×ULN, HBeAg陽性, Anti-HBe陰性, HBV-DNA≥2×104IU/mL,治療前未使用過抗病毒治療，并于12個月內未接受過免疫調節藥物治療。排除合并其他類型的肝炎病毒、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、及合并肝硬化、肝細胞癌、代謝性肝病、妊娠或哺乳者及合并嚴重心、肺、腎及精神神經系統疾病者。2組患者年齡、性別，治療前ALT、HBV DNA定量、HBeAg定量水平比較無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法

聚乙二醇干擾素α-2a組患者給予PEG-IFNα-2a治療, 180 μg皮下注射, 1次/周。TLD組患者給予替比夫定治療, 600 mg口服, 1次/d。2組均接受48周的治療。

1.3 檢測方法

肝功能檢測采用AU2700全自動生化分析儀，乙肝血清學檢測采用MODULAR E170全自動電化學發光免疫分析儀，HBeAg檢測值<1 COI為陰性，抗-HBe檢測值<1 COI為陽性。血清HBV DNA定量檢測采用實時熒光定量PCR核酸分析儀(美國ABI7300型), HBV DNA檢測下限為500 IU/mL。

1.4 觀察指標

基線血清HBV DNA定量、HBsAg定量、HBeAg定量、ALT水平，治療期間12、24、36、48周ALT水平、HBV DNA定量、HBeAg定量、抗-HBe定量。療效判斷: ① 治療12、24、36、48周HBV DNA定量、HBeAg定量、ALT水平; ② 治療48周時HBeAg血清學轉換率; ③ 治療48周時HBV DNA陰轉率; ④ 治療48周時ALT復常率。

1.5 統計學方法

2 結 果

治療48周時，聚乙二醇干擾素α-2a 組和TLD組HBeAg水平較基線分別下降(671.7±384.3) COI和(548.5±380.3) COI, 差異無統計學意義(t=-1.355,P=0.180)。見表2。

表2 2組患者治療48周療效比較[n(%)]

治療24周時，聚乙二醇干擾素α-2a組HBV DNA≥3 log10IU/mL者18例，其中48周時HBV DNA低于檢測下限者6例。TLD組治療24周時HBV DNA≥3 log10IU/mL者10例，其中48周時HBV DNA低于檢測下限者5例。

2組患者在治療48周時是否出現HBeAg血清轉換與基線ALT水平、HBV DNA水平及HBeAg水平無顯著相關性(P>0.05), 見表3。

多因素Logistic回歸分析顯示，聚乙二醇干擾素α-2a組有3個因素進入Logistic回歸方程，按其作用由強至弱依次為: 12周時HBeAg下降大于2 log, 36周時HBeAg下降大于2 log, 24周時HBeAg下降大于2 log; TLD組也有3個因素進入Logistic回歸方程，按其作用由強至弱依次為: 36周時HBeAg下降大于2 log, 24周時HBeAg下降大于2 log, 12周時HBeAg下降大于2 log。見表4。

表3 2組患者治療48周時HBeAg血清轉換情況比較

表4 2組患者治療48周時HBeAg血清轉換預測的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

抗病毒治療是慢性乙型肝炎的關鍵，只要有適應證，條件允許，就應該進行規范化的抗病毒治療[2]?？共《局委煹男Чc所選用的抗病毒藥物、患者基線病毒量、宿主等多種因素有關，有部分患者達不到理想的治療效果。因此，建立對HBeAg血清轉換的相關預測因素，對患者治療療效評估具有十分重要意義。

作者對聚乙二醇干擾素α-2a、替比夫定進行了療效比較，從48周治療效果看，聚乙二醇干擾素α-2a組HBeAg血清轉換率較TLD組高，與既往報道基本一致[3]。本研究發現, 48周時TLD組HBV DNA與基線值相比，其下降幅度較聚乙二醇干擾素α-2a 組明顯; 48周時HBV DNA陰轉率高于聚乙二醇干擾素α-2a組，與既往相關文獻報道一致[3]。單因素分析發現，聚乙二醇干擾素α-2a組與TLD組治療48周時HBeAg血清學轉換與年齡、基線ALT、HBV DNA水平、HBeAg定量水平無顯著相關性。多因素Logistic回歸分析顯示，從2組患者偏回歸系數可以看出, 36周HBeAg較基線下降大于2 log可同時作為2組患者治療48周時HBeAg血清轉換的最佳預測因素。而聚乙二醇干擾素α-2a組12周時HBeAg較基線下降大于2 log可作為治療48周時HBeAg血清轉換的最佳預測因素。TLD組36周HBeAg較基線下降大于2 log可作為治療48周時HBeAg血清轉換的最佳預測因素。這與聚乙二醇干擾素α-2a提高機體免疫功能，促進細胞毒性T淋巴細胞增殖，激活自然殺傷細胞和巨噬細胞，攻擊靶細胞消除病毒，發生HBeAg血清轉換較早有關[4]。而TLD通過與HBV天然底物胸腺嘧啶的5′-腺苷競爭性抑制，從而使HBV DNA的合成耗竭后發生HBeAg血清轉換較遲有關[5]。相關學者研究[6-7]發現，治療前及治療過程中HBV DNA、ALT水平與HBeAg血清轉換相關，并可作為慢性乙型肝炎抗病毒治療的主要預測因素，是基于研究樣本量為170例所得結果。但在本研究中，上述指標未發現與HBeAg血清轉換有相關性，考慮與樣本量太少(研究樣本量分別為33例、38例)有關，有待進一步大樣本量研究驗證。

[1]Lin S M, Yu M L, Lee C M, et al. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2007, 46(1): 45.

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