化療間期聯合序貫應用厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察

羅向暉, 曹燕飛, 陳耀華, 吳 昱, 楊 曄

(陜西省人民醫院 胸外科, 陜西 西安, 710068)

肺癌是一種全球性的高發病率和高死亡率的惡性腫瘤。近年來，中國肺癌的發病率和死亡率呈現不斷上升的趨勢，已成為死亡率上升速度最快的惡性腫瘤，居所有惡性腫瘤的第5位[1]。有研究[2]顯示，有多種因素與肺癌的發病有密切關系，主要包括吸煙、被動吸煙、居住地污染、肺癌家族史等，且這些因素之間還存在交互效果，吃水果、鍛煉、飲茶則是保護因素。同時，隨著中國人口的老齡化趨勢日益明顯，老年肺癌患者的數量也不斷上升，這提高了肺癌的治療難度，使肺癌患者的死亡率進一步上升[3]。肺癌可分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)兩類，NSCLC患者約占80%～85%, 而其中約有30%～40%的患者在臨床確診時已屬晚期，喪失了手術治療的機會。目前，臨床上針對晚期NSCLC患者的一線標準治療方案是含鉑類的化療方案，單一的化療方案僅能使晚期NSCLC患者的死亡風險下降20%～30%。本研究探討化療間期聯合序貫應用厄洛替尼治療晚期NSCLC的療效，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年10月—2012年12月本院收治的晚期NSCLC患者45例，均經病理學或細胞學檢查證實為進展期或者復發Ⅲb、Ⅳ期NSCLC，患者至少有一個可評價的病灶，血液學和血液生化檢查顯示患者各重要器官功能未有嚴重損傷。排除應用過抗表皮生長因子受體藥物、出現明顯腫瘤腦轉移癥狀、無法耐受本研究治療方案的患者。上述患者中男31例，女14例；患者中位年齡為57歲；初治患者為29例，復治患者為16例；腺癌患者為37例，非腺癌患者為8例。

1.2 治療方法

對于初治患者應用吉西他濱聯合鉑類進行化療，方案為吉西他濱(給藥劑量為1 250 mg/m2)靜脈注射，第1、8天；順鉑(給藥劑量為75 mg/m2)或卡鉑(AUC=5)靜脈注射，第1天；對于復治患者，應用多西他賽(給藥劑量為75 mg/m2)或培美曲塞(給藥劑量為500 mg/m2)靜脈注射，第1天。所有患者均同時應用厄洛替尼(給藥劑量為150 mg/d)口服, 第15～28天。以28 d為一個治療周期。每治療2個周期后對患者的療效進行評價。于序貫治療6個周期后，對所有患者均給予厄洛替尼維持治療，化療過程中給予患者止吐藥物及相關對癥治療，如患者出現副反應不可耐受或因病情進展，則結束治療退出本研究。

1.3 療效評價

自開始給予患者序貫治療起對患者進行隨訪，直至患者疾病進展或無法耐受化療副反應而終止治療，隨訪期至2013年4月2日止，根據世界衛生組織(WHO)制定的實體瘤療效評價標準對患者進行療效評價，評價標準為: ① 完全緩解(CR)：影像學檢查可見病灶完全消失，且持續時間超過1個月; ② 部分緩解(PR): 影像學檢查可見腫瘤縮小50%以上，且持續時間超過1個月; ③ 穩定(SD): 影像學檢查腫瘤縮小幅度小于50%; ④ 進展(PD): 有病灶增大幅度超過25%或有新病灶出現。以CR或PR為臨床有效，以CR、PR或SD為臨床控制。同時，根據美國國家癌癥研究所(NCI)制定的毒副反應標準對化療期間患者出現的毒副反應進行評價。

1.4 統計學方法

應用SPSS 13.0統計軟件包進行統計學分析，計量資料采用t檢驗進行分析，計數資料應用卡方檢驗進行分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同類型患者近期療效比較

經治療，初治患者和復治患者的臨床有效率分別為27.6%和18.8%, 初治患者和復治患者的各項近期療效結果及臨床有效率經比較差異均無統計學意義(P>0.05); 而初治患者的臨床控制率顯著高于復治患者(P<0.05), 見表1。

表1 初治和復治患者近期療效比較[n(%)]

2.2 患者的近期療效與臨床因素的關系

年齡≥65歲的初治患者的臨床有效率顯著高于年齡<65的初治患者(P<0.05); 具有吸煙史患者的臨床有效率顯著低于無吸煙史的患者(P<0.05); 病理類型為腺癌的復治患者的臨床有效率顯著高于病理類型為非腺癌的復治患者(P<0.05); Ⅲb期的初治患者的臨床有效率顯著高于Ⅳ期的初治患者(P<0.05)。見表2。

表2 患者的近期療效評價結果[n(%)]

與非腺癌比較, △P<0.05; 與Ⅳ期比較，▲P<0.05

2.3 患者在化療期間的副反應情況

患者在化療期間的主要副反應為皮疹、惡心、腹瀉、嘔吐、食欲減退等，血液毒性主要為中性粒細胞和血小板計數水平的下降，初治患者與復治患者的各項副反應經比較無顯著差異(P>0.05), 見表3。

3 討 論

肺癌是好發于中老年人群的惡性腫瘤，也是臨床上較為常見的惡性腫瘤，該病起病隱匿、發展迅速、易出現血行或淋巴轉移，對患者的健康和生命構成了嚴重威脅。根據Meta分析[4]研究結果，吸煙、來源于配偶或同事的女性被動吸煙、慢性支氣管和慢性肺部疾病、腫瘤或肺癌家族史等都是與肺癌發病相關的危險因素，其中吸煙的危險度最高，其次為被動吸煙、肺氣腫和腫瘤家族史等，提示了肺癌發病與環境因素和遺傳因素都具有密切的關系。由于肺癌的病情復雜且易發生早期轉移，其治療的問題一直是困擾臨床醫生的棘手問題，臨床工作者也在這一方面進行了積極的探索。SCLC的惡性度很高，不僅腫瘤生長迅速，而且侵襲性高、早期轉移較常見。多數患者在確診時已不具備手術指征。因此，臨床上針對SCLC的主要治療方法是化療和放療。SCLC患者在接受一線治療后發生復發或轉移的比例較高，二線治療藥物又較少，因此SCLC治療是臨床的難點問題[5]。與SCLC相比，NSCLC的惡性度相對較低。近年來，除了手術治療之外，針對NSCLC的新型化療方法和分子靶向治療方法也取得了長足的進步，從而使NSCLC的治療效果得到了提高，但患者的預后情況仍然未能達到預期的水平。以多學科聯合、個性化的治療方案提高患者的預后水平已成為NSCLC治療的發展方向[6]; 由于兩藥含鉑的NSCLC一線標準方案的有效率一般僅為30%左右，患者的中位生存時間一般只有8～11個月，因此提高一線治療的有效率并減少化療不良反應是腫瘤內科治療的重要課題。近年來，分子生物學技術被越來越多引入腫瘤治療領域，這也催生了多種針對腫瘤的靶向治療方法，其中吉非替尼和厄洛替尼已經成為目前針對腫瘤的二線治療標準藥物。它們都屬于表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI), 大量的臨床研究[7]已證實了該類藥物的顯著療效，在應用多西他賽之后序貫應用厄洛替尼的治療方案可使其M期阻滯作用和誘導凋亡作用得到增強，這也間接證實了靶向治療與化療方案的有效序貫應用可發揮協同增效的作用。但國內外大多數臨床研究表明，在化療同期聯合應用EGFR-TKI類藥物并不能提高患者的生存期。有體外研究[8]結果顯示，在NSCLC細胞株中，當順鉑的濃度超過3 μmol/L時，如果同時應用EGFR-TKI類藥物，該類藥物可通過劑量依賴性模式對順鉑進入腫瘤細胞的過程產生干擾，從而降低鉑類化療藥物的療效，而在應用順鉑24 h后，這種干擾作用便可得到消除[8-9]。這一機制的發現也促使研究者將研究重點從聯合化療方案轉向序貫使用化療藥物和靶向藥物的治療方案。國外研究者在亞洲進行的Ⅲ期多中心雙盲隨機試驗證實，應用GC方案聯合序貫厄洛替尼進行治療，可大幅度延長了患者的生存期，降低腫瘤進展的風險，提高治療的有效率[10-11]。同期的其他研究也證實了吉非替尼和厄洛替尼作為二線治療藥物的顯著療效，但這些研究也體現出了二線治療的有效率已經達到了的瓶頸，很難再取得進一步的提高[12-13]。本研究結果顯示，初治患者和復治患者的臨床有效率分別為27.6%和18.8%, 初治患者和復治患者的各項近期療效結果及臨床有效率均無顯著差異(P>0.05), 而初治患者的臨床控制率顯著高于復治患者(P<0.05), 說明化療間期聯合序貫應用厄洛替尼治療晚期NSCLC的近期臨床有效率并不高，而對于初治患者病情進展的控制效果較顯著[14-15]。具有吸煙史患者的臨床有效率顯著低于無吸煙史的患者(P<0.05); 年齡≥65歲的初治患者的臨床有效率顯著高于年齡<65的初治患者(P<0.05); Ⅲb期的初治患者的臨床有效率顯著高于Ⅳ期的初治患者(P<0.05); 病理類型為腺癌的復治患者的臨床有效率顯著高于病理類型為非腺癌的復治患者(P<0.05), 說明吸煙史、年齡、腫瘤分期、病理類型等因素都可能對化療間期聯合序貫應用厄洛替尼治療晚期NSCLC的療效造成影響[16]。患者在化療期間的主要副反應為皮疹、惡心、腹瀉、嘔吐、食欲減退等，而血液毒性副反應的發生率均在20%～30%, 說明化療間期聯合序貫應用厄洛替尼治療晚期NSCLC的毒副反應多數為非血液毒性副反應，患者的可耐受度較高[17]。

表3 患者在化療期間的副反應情況[n(%)]

綜上所述，化療間期聯合序貫應用厄洛替尼治療晚期NSCLC的臨床有效率并不高，吸煙史、年齡、腫瘤分期、病理類型都可能對其療效產生影響，這種療法在控制初治患者病情進展方面的效果較顯著，且副反應較輕，患者的耐受度較高[18]。

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