替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌的比較分析

梁云 鄒秀珍

·論著·

替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌的比較分析

梁云 鄒秀珍

目的探討替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌的近期療效及安全性。方法54例晚期胃癌患者隨機分為觀察組和對照組，每組27例。觀察組采用替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑進行治療，對照組采用FOLFOX4方案進行治療，比較2組的近期療效和毒副反應(yīng)。結(jié)果2組患者近期療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，主要不良反應(yīng)以血液學(xué)毒性反應(yīng)和消化系統(tǒng)反應(yīng)為主，對照組患者惡心、嘔吐發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組患者改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌均較為有效，但替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑耐受性稍好，不良反應(yīng)較輕微，值得推廣和應(yīng)用。

替吉奧；奧沙利鉑；胃腫瘤，晚期

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，占胃部惡性腫瘤的95%，居消化道腫瘤死亡的第一位[1]。在我國，胃癌的發(fā)病率和病死率僅次于肺癌，居第二位[2]。近年來，胃癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，由于其起病隱匿，臨床癥狀多不典型，故早期診斷較為困難，多數(shù)患者就診時已經(jīng)發(fā)展為胃癌晚期，喪失手術(shù)切除機會，即使采取手術(shù)切除，切除術(shù)后患者的5年生存率僅為30%～40%，因此，目前對不能手術(shù)的晚期胃癌及復(fù)發(fā)性胃癌患者多推薦進行全身化療[3]。錢海龍[4]報道，胃癌對化療相對敏感，但目前對于晚期胃癌化療尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。Tanabe等[5]報道，一般認為綜合化療方案優(yōu)于單一藥物化療。我院采用替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌患者54例，并對兩種方案的近期療效和毒副反應(yīng)進行比較，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2012年1月我院收治的胃癌患者54例，均經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)檢查確診為晚期胃癌，其中男38例，女16例；年齡28～69歲。病理分型：低分化腺癌26例，中分化腺癌12例，高分化腺癌10例，印戒細胞癌4例，黏液腺癌2例。將患者按照收治時間順序交叉分入替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑組(觀察組)與FOLFOX4方案組(對照組)，每組27例，2組患者年齡、性別比、初復(fù)治、病理類型、臨床分期方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選條件 (1)入選前經(jīng)胃鏡、CT和MRI檢查，檢測到明顯病灶；(2)KPS評分為70～90，預(yù)計生存期>3個月；(3)骨髓儲備和心、肝、腎功能正常，無化療禁忌；(4)患者均為術(shù)后初治和不能手術(shù)初治患者，最后一次治療時間距入組時間需>4周；(5)患者均無中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移病灶。

1.3 治療方法 所有患者治療期間常規(guī)應(yīng)用5-羥色胺受體阻斷劑止吐，以及質(zhì)子泵抑制劑。奧沙利鉑不能用0.9%氯化鈉溶液稀釋，用藥期間禁冷食、冷飲以及接觸冷水。

1.3.1 觀察組：奧沙利鉑(OXA，浙江海正藥業(yè)股份有限公司)130 mg/m2+5%葡萄糖注射液500 ml持續(xù)靜脈滴注3 h，第1天。替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司)80 mg/m2，分早晚2次餐后口服，連續(xù)使用14 d后停藥7 d，3周重復(fù)，21 d為1個周期。

1.3.2 對照組：奧沙利鉑(OXA，浙江海正藥業(yè)股份有限公司)130 mg/m2+5%葡萄糖注射液500ml持續(xù)靜脈滴注3 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，第1、2天靜脈滴注2 h，5-氟尿嘧啶(5-Fu)400 mg/m2靜脈推注，第1、2天，5-Fu 600 mg/m2持續(xù)靜脈泵入22 h，第1、2天。2周重復(fù)1次，14 d為1個周期。

2組患者均在治療2個周期后，對治療效果及不良反應(yīng)情況進行比較。

1.4 療效評價

1.4.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：療效評價標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)抗腫瘤藥物客觀評價標(biāo)準(zhǔn)進行判定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，總有效率為CR+ PR，臨床獲益率為CR+ PR+SD。對于判定為CR 、PR者，4周后再次進行確認，療效評定依據(jù)CT及MRI檢查結(jié)果[6]。

1.4.2 毒性評價標(biāo)準(zhǔn)：毒性反應(yīng)采用抗癌藥物不良反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC毒性標(biāo)準(zhǔn)分級，分為0～Ⅳ級。

1.4.3 生活質(zhì)量評價：生活質(zhì)量以KPS評分標(biāo)準(zhǔn)為指標(biāo)。改善：治療結(jié)束后較治療前評分增加10分以上者。穩(wěn)定：治療結(jié)束后較治療前增加或減少不足10分者。下降：治療結(jié)束后較治療前減少10分以上者[3]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較 觀察組總有效率為51.85%，臨床獲益率為81.48%；對照組總有效率為48.15%，臨床獲益率為74.07%，2組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.071，P>0.05)，2組臨床獲益率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.10，P>0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 n=27，例

2.2 2組患者毒副反應(yīng)情況比較 患者在化療過程中出現(xiàn)了相關(guān)毒副反應(yīng)，主要以血液學(xué)毒性反應(yīng)和消化系統(tǒng)反應(yīng)為主，包括惡心嘔吐、腹瀉、白細胞下降、血小板降低、血紅蛋白下降等等，經(jīng)對癥治療后恢復(fù)，未見因化療嚴重不良反應(yīng)停止治療者，無與化療相關(guān)死亡比例。對照組患者惡心、嘔吐發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)，其他毒副反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者毒副反應(yīng)情況比較 n=27，例

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 2組患者KPS評分比較 觀察組患者改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05),其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者KPS評分比較 n=27，例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討論

胃癌為常見的惡性腫瘤，對于不能手術(shù)、復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移的進展期胃癌，化療為主要治療手段，對有癥狀的晚期胃癌患者有姑息性治療作用。目前，胃癌尚缺乏金標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但近年來的諸多報道均表明，胃癌化療已經(jīng)取得了較大的進步，特別是一些新藥及新化療方案的出現(xiàn)，均顯示出對胃癌有較強的治療活性，如奧沙利鉑、卡陪他濱、紫杉醇(PTX)、伊立替康(CPT-I1)、以及替吉奧膠囊等等。上述藥物一線治療胃癌的有效率為17%～30%，可使患者的生存期有所延長[4]。金茂林等[7]報道，目前新藥新方案治療進展期胃癌取得了重大進展，且組合出新的方案使客觀緩解率超過40%。

3.1 FOLFOX4方案治療晚期胃癌 FOLFOX4方案由法國學(xué)者De.Gramont 設(shè)計，為奧沙利鉑、5-Fu及亞葉酸鈣雙周治療方案，是治療結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一[8]。近年來，關(guān)于FOLFOX4方案的報道較為多見[9]，由于其在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌中療效突出，目前也被引入晚期胃癌的治療。牛奕等[10]報道，5-Fu聯(lián)合奧沙利鉑化療是近年來國內(nèi)外治療進展期胃癌最常用的新方案之一。張惠茹等[11]報道：FOLFOX4方案用于晚期胃癌的治療，有效率較高，可明顯改變患者的生活質(zhì)量。

奧沙利鉑，別名又稱為草酸鉑，為二氨環(huán)乙烷的鉑類化合物，是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗腫瘤藥物，具有廣譜的抗癌活性，作用機制與其他鉑類相似，均以DNA為靶作用部位，由鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)來阻斷DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄。研究表明，草酸鉑對胃癌、大腸癌、非小細胞肺癌等細胞株及部分鉑類耐藥細菌株有明顯的抑制作用[11,12]。Becouarn等[13]研究表明，草酸鉑與氟尿嘧啶等藥物有協(xié)同作用，骨髓抑制輕，且無腎毒性。周衛(wèi)青[9]報道：奧沙利鉑與順鉑無交叉耐藥，與多種抗腫瘤藥物具有高度協(xié)同作用，治療晚期胃癌療效較好。

5-Fu是治療消化道腫瘤的首選藥物，盡管可通過多種途徑、多種代謝產(chǎn)物干擾腫瘤細胞的核酸代謝，但其主要抗癌機制為：在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5F-DUMP)后，F(xiàn)DUMP為5-Fu具有抗腫瘤活性的代謝產(chǎn)物，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，干擾DNA的合成，達到抑制腫瘤細胞增殖的目的[14]。但需注意的是：5-Fu服藥有效劑量與中毒量相近[15]，在殺死癌細胞的同時會對正常組織細胞產(chǎn)生較大的傷害，對骨髓及消化道毒性較大。

亞葉酸鈣是四氫葉酸鈣甲酰衍生物的鈣鹽，系葉酸在體內(nèi)的活化形式，與5-Fu合用，用于晚期消化道腫瘤的治療，具有增效減毒的作用[16]。

在本文中可以看出，通過FOLFOX4方案治療晚期胃癌，效果較好，總有效率為48.15%，臨床獲益率為74.07%，患者出現(xiàn)的毒副反應(yīng)以血液及消化系統(tǒng)為主，均可耐受，與張紅宇等[15]報道較為相近。

3.2 替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌 替吉奧膠囊又稱S-1、氟特嗪，是抗腫瘤藥替加氟的一種改進型制劑[17]，最先應(yīng)用于日本，目前已成為日本治療晚期胃腸道惡性腫瘤的一線藥物。替吉奧膠囊由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)以及奧替拉西(OXO)組成，三者按摩爾比為1∶0.4∶1制成口服膠囊制劑。其中，F(xiàn)T是5-Fu的前體藥物，進入人體后可在肝臟線粒體P-450代謝酶系的作用下轉(zhuǎn)化為5-Fu，具有良好的生物利用度。CDHP是二氫嘧啶脫氫酶的可逆競爭性抑制劑，可抑制5-Fu的降解，有助于長時間維持血中及腫瘤組織中的5-Fu的有效濃度，繼而達到有效治療目的。OXO本身無抗腫瘤活性，也不作為藥物單獨使用，其口服吸收后分布于胃腸道黏膜上皮細胞，可選擇性乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-Fu磷酸化，從而減輕5-Fu引起的胃腸道不良反應(yīng)。國內(nèi)外研究報道，患者口服S-1后，5-Fu血藥濃度高于或接近5-Fu持續(xù)靜滴后的濃度[18]。

近年來，替吉奧聯(lián)合鉑類化療成為治療晚期胃癌的熱點，諸多關(guān)于替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌的文獻均表明，兩藥合用治療效果較為理想。姜孝娟等[19]報道，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療21例晚期胃癌患者，總有效率為52.4%，不良反應(yīng)輕微。本文中采用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療的觀察組，總有效率為51.85%，與上述文獻相似；與采用FOLFOX4方案的對照組進行比較可見，2組總有效率、臨床獲益率雖無明顯差異(P>0.05)，但觀察組惡心、嘔吐的胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況明顯低于對照組，KPS評分改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑耐受性稍好，與邵華等[6]研究一致。

綜上所述，替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌均有較好的效果，不良反應(yīng)均可耐受，但替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑治療方案消化道毒性反應(yīng)更小，且應(yīng)用方便，患者在家中即可應(yīng)用，更容易被患者接受，值得推廣應(yīng)用。

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