替比夫定阻斷乙肝母嬰傳播對(duì)妊娠結(jié)局的影響及安全性評(píng)價(jià)

高荷 楊宏偉 王瑋

·論著·

替比夫定阻斷乙肝母嬰傳播對(duì)妊娠結(jié)局的影響及安全性評(píng)價(jià)

高荷 楊宏偉 王瑋

目的探討替比夫定聯(lián)合乙肝免疫球蛋白(HBIG)、乙肝疫苗阻斷HBV母嬰垂直傳播對(duì)妊娠結(jié)局的影響及安全性。方法將2010年6月至2013年12月期間收治的妊娠合并乙肝患者112例隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組56例。觀察組采用孕末期口服替比夫定干預(yù)，對(duì)照組孕期未采用任何干預(yù)措施。2組分娩的新生兒均于出生24 h內(nèi)注射HBIG，并于0、1、6月齡接種乙肝疫苗。檢測(cè)2組分娩前ALT、HBV-DNA水平、妊娠結(jié)局及新生兒12月齡時(shí)乙肝血清標(biāo)志物和發(fā)育情況。結(jié)果觀察組分娩前ALT、HBV-DNA水平顯著低于對(duì)照組，HBV母嬰傳播阻斷率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；而2組不良妊娠發(fā)生率及新生兒發(fā)育狀況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論抗病毒治療聯(lián)合出生后接種HBIG和乙肝疫苗的免疫策略能夠有效阻斷母嬰垂直傳播，對(duì)妊娠結(jié)局和新生兒發(fā)育無(wú)影響。

替比夫定；乙型肝炎；妊娠結(jié)局；安全性

慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)是我國(guó)重點(diǎn)防治的傳染病，是導(dǎo)致肝硬化和肝癌發(fā)病率高的主要原因。乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)的傳播途徑有經(jīng)血、性接觸及母嬰垂直傳播，而后者是HBV感染的主要途徑，報(bào)道稱(chēng)我國(guó)有30%～50%的慢性HBV感染者經(jīng)此途徑形成[1]。因此，有效阻斷母嬰傳播是預(yù)防乙肝的關(guān)鍵措施。目前，對(duì)高危新生兒出生后接種乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗的聯(lián)合免疫程序被國(guó)內(nèi)外普遍采用，但仍有5%～10%的新生兒出現(xiàn)免疫阻斷失敗[2,3]。研究表明，宮內(nèi)感染多發(fā)生在妊娠末期，而母體高病毒載量是造成母嬰阻斷失敗的主要危險(xiǎn)因素[4]。現(xiàn)已證實(shí)，妊娠B級(jí)藥物替比夫定對(duì)HBV具有強(qiáng)效抑制作用[3]，但有關(guān)其對(duì)妊娠結(jié)局及安全性影響的研究尚不多見(jiàn)。本文通過(guò)對(duì)我科收治的妊娠合并HBV感染孕婦給予替比夫定治療，觀察其對(duì)妊娠結(jié)局及新生兒發(fā)育狀況的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年6月至2013年12月期間我科住院分娩的HBV患者112例，其中HBsAg和HBeAg雙陽(yáng)性74例，HBsAg單陽(yáng)性38例，均符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》中的乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。孕婦年齡23～33歲，中位年齡27.7歲，所有患者均未接受任何抗病毒治療，排除合并梅毒、皰疹或甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒感染。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組56例。2組一般資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 阻斷方法：觀察組：孕28周開(kāi)始至產(chǎn)前口服替比夫定，0.6 g/次，1次/d；對(duì)照組：孕期未采用任何干預(yù)措施。2組分娩的嬰兒均于出生后接受乙肝主被動(dòng)聯(lián)合免疫注射，即出生24 h內(nèi)注射HBIG 200 U(200 U/瓶，石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)及0、1、6月齡接種酵母重組乙肝疫苗10 μg(10 μg/0.5 ml，石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)。

1.2.2 檢測(cè)方法：所有孕婦于孕28周(抗病毒治療)、新生兒于12月齡采集靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)HBV血清標(biāo)志物，試劑盒由上海生工生物工程有限公司提供，嚴(yán)格參照說(shuō)明書(shū)操作。采用熒光定量PCR法定量檢測(cè)HBV-DNA，試劑盒由美國(guó)Promega公司提供。

1.2.3 觀察指標(biāo)：監(jiān)測(cè)2組肝功能變化及HBV-DNA水平、妊娠并發(fā)癥發(fā)生率及新生兒HBV血清標(biāo)志物、生長(zhǎng)發(fā)育狀況。

1.3 母嬰傳播診斷標(biāo)準(zhǔn) 宮內(nèi)感染：新生兒靜脈血HBsAg和/或HBV-DNA陽(yáng)性；阻斷失敗：持續(xù)至12月齡新生兒靜脈血HBV-DNA陽(yáng)性。

2 結(jié)果

2.1 2組肝功能及HBV-DNA水平比較 治療前，2組孕婦ALT及HBV-DNA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；分娩前，觀察組孕婦ALT及HBV-DNA水平與治療前比較顯著降低(P<0.05)，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組肝功能及HBV-DNA水平比較

組別時(shí)間ALT(U/L)HBV-DNA(Logcopies/ml)觀察組治療前33±68.0±1.2分娩前23±5*#3.1±0.5*#對(duì)照組治療前33±77.7±1.0分娩前57±136.4±1.3

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

2.2 2組妊娠結(jié)局比較 觀察組未發(fā)生自然流產(chǎn)或?qū)嵤┤斯ち鳟a(chǎn)，對(duì)照組有3例因肝功能異常實(shí)施人工流產(chǎn)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組剖宮產(chǎn)5例：先兆早產(chǎn)1例、胎膜早破2例、合并妊娠糖尿病2例，其中產(chǎn)后出血1例；對(duì)照組剖宮產(chǎn)6例：先兆早產(chǎn)1例、胎膜早破1例、胎兒宮內(nèi)窘迫1例、合并妊娠糖尿病1例、妊娠高血壓2例，其中產(chǎn)后出血2例，2組不良妊娠、產(chǎn)后出血比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組妊娠結(jié)局比較 n=56，例(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.3 2組HBV母嬰傳播情況比較 與對(duì)照組比較，觀察組HBsAb陽(yáng)性率顯著升高(P<0.05)，HBsAg、HBV-DNA陽(yáng)性率顯著降低(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組HBV血清標(biāo)志物及母嬰阻斷效果比較 n=56，例(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.4 2組新生兒發(fā)育情況比較 2組新生兒在身長(zhǎng)、頭圍、體重等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均無(wú)先天性畸形，發(fā)育狀況良好。見(jiàn)表4。

表4 2組新生兒發(fā)育情況比較

3 討論

妊娠期間由于母體肝臟負(fù)荷加重促進(jìn)了病毒復(fù)制過(guò)程，導(dǎo)致原有肝功能損害進(jìn)一步加重，主要產(chǎn)生以下不利影響：(1)由于凝血因子、血小板及白細(xì)胞減少及肝臟對(duì)血管活性物質(zhì)滅活減低，產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血、感染以及合并妊娠高血壓和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加；(2)蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)合成不足容易導(dǎo)致低體重兒、新生兒營(yíng)養(yǎng)不良及新生兒窒息等[5]。因此，妊娠合并慢性HBV感染對(duì)母嬰雙方均造成嚴(yán)重危害，應(yīng)采取有效措施阻斷HBV母嬰傳播。研究顯示，妊娠末期應(yīng)用替比夫定能夠明顯抑制母體HBV，阻斷HBV宮內(nèi)感染，對(duì)高危新生兒具有顯著保護(hù)作用，同時(shí)有助于母體肝功能改善，減少妊娠并發(fā)癥發(fā)生[6]。

本研究顯示，經(jīng)替比夫定治療后患者產(chǎn)前ALT及HBV-DNA水平顯著下調(diào)，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明抗病毒治療對(duì)改善患者肝功能及預(yù)后有顯著療效。另外，應(yīng)用替比夫后患者流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，同時(shí)妊娠不良事件發(fā)生率及產(chǎn)后出血幾率與對(duì)照組比較并未增加，提示抗病毒治療并不導(dǎo)致嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥發(fā)生。

國(guó)內(nèi)外研究表明，高病毒載量是造成母嬰阻斷失敗的主要危險(xiǎn)因素[4]。本研究顯示，經(jīng)替比夫定治療后HBsAg宮內(nèi)感染率僅為1.8%，乙肝抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率高達(dá)98.2%，與未用替比夫定的患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，說(shuō)明對(duì)HBV感染孕婦進(jìn)行產(chǎn)前3個(gè)月的抗病毒治療配合母嬰主被動(dòng)聯(lián)合免疫可使母嬰阻斷成功率提高到98.2%。另外，反映新生兒發(fā)育狀況的多項(xiàng)指標(biāo)及Apgar評(píng)分與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與范玲燕等[7]研究結(jié)果一致，一方面說(shuō)明高病毒載量不是影響新生兒發(fā)育狀況的關(guān)鍵因素，另一方面也說(shuō)明替比夫定用于治療妊娠合并乙肝安全性好。

總之，應(yīng)用替比夫定治療妊娠合并HBV感染對(duì)母嬰雙方均具有顯著療效，不僅能夠最大限度的抑制HBV母嬰垂直傳播，且對(duì)母體和新生兒安全方面無(wú)不利影響。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中國(guó)肝臟病雜志(電子版),2011,3:40-56.

2 Luo Z，Li L，Ruan B．Impact of the implementation of a vaccination strategy on hepatitis B virus infections in China over a 20-year period．Int J Infect Dis，2012，16:e82-e88．

3 Chen HL，Lin LH，Hu FC，et al．Effects of maternal screening and universal immunization to prevent mother-to-infant transmission of HBV.Gastroenterology，2012，142:773-781.

4 Singh AE,Plitt SS,Osiowy C,et al.Factors associated with vaccine failure and vertical transmission of hepatitis B among acohort of Canadian mothers and infants.J Viral Hepat,2011,18:468-473.

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7 范玲燕,姜秀濃,萬(wàn)炯，等.替比夫定對(duì)乙型肝炎病毒母嬰傳播的阻斷作用及安全性分析.醫(yī)學(xué)研究雜志,2013,42:103-106.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.15.012

075000 河北省張家口市傳染病醫(yī)院消化科

R 714.255

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1002-7386(2014)15-2274-02

2014-01-24)