單硝酸異山梨酯擇時給藥緩釋片的研究

李吟遒

doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2014.23.3

摘 要 傳統劑型的硝酸酯類藥物作用時間短，易產生耐藥性或起效慢，不能在清晨心絞痛高發時起保護作用。單硝酸異山梨酯30%速釋70%緩釋劑型（IR-SR）克服了上述弱點，有其獨特的藥代動力學特點，可明顯改善患者的生活質量。因此，研究單硝酸異山梨酯擇時給藥緩釋片是科學的，符合市場趨勢的。制劑中的速釋成分和緩釋成分更是符合心絞痛發生的晝夜節律，預防心絞痛及其他心血管急性事件更為有效，可使患者的生活質量參數大大改善，尤其是活動能力、心理不適、生活滿意指數。

關鍵詞 單硝酸異山梨酯；緩釋片；心絞痛；晝夜節律；生活質量

Study on drug sustained release tablets of isosorbide mononitrate

Li Yinqiu

Weifang Community Health Service Center of Pudong New Area，Shanghai 200122

Abstract Effect of time of traditional nitrates dosage forms are short.They are easy to produce drug resistance，or the onset is slow，so they cannot play a protective role in the early morning of the peak time of angina pectoris.Isosorbide mononitrate 30% quick release 70% sustained release dosage forms（IR，SR） overcomes these weaknesses.It has unique pharmacokinetic characteristics，and it can significantly improve the life quality of the patients.Therefore，the research on drug sustained release tablets of isosorbide mononitrate is scientific，and is also in line with the trend of the market.Quick release components and sustained release composition are very much in line with the circadian rhythm of angina occurred.It is more effective in the prevention of angina and other cardiovascular events.Quality of life parameters of the patients is greatly improved，especially the activity ability，psychological discomfort，life satisfaction index.

Key words Isosorbide mononitrate；Sustained release tablets；Angina pectoris；Circadian rhythm；Quality of life

硝酸酯用于治療心絞痛已有100多年歷史了，在這段時間里，此類藥物的臨床應用主要存在兩大問題。第一個問題是藥物作用時間短，1970年末長效的緩釋硝酸酯及為實現持續釋放的經皮系統問世提供了持續的抗心絞痛作用，但藥物耐藥性的問題限制了其應用。第二個問題是藥物作用起效慢，比硝酸甘油慢，因此不能保護心絞痛發作高峰的清晨時間[1]。針對以上兩個問題，單硝酸異山梨酯為新一代硝酸酯類抗心絞痛用藥，是硝酸異山梨酯（ISDN）體內主要活性代謝產物，其作用與二硝基異山梨酯相同，具有明顯的擴張血管作用，與二硝酸異山梨酯相比，該藥經過肝臟時無首過作用，生物利用度可達100%。此外，該藥在胃內吸收迅速且完全，服藥1小時后血藥濃度達峰值，半衰期約5小時，作用時間持續8小時。其作用機理是通過擴張外周血管，特別是增加靜脈血容量，減少回心血量，降低心臟前后負荷，而減少心臟耗氧量；同時它還可以通過促進心肌血流重新分布而改善缺血區血流供應。臨床上適用于冠心病的長期治療和預防心絞痛發作，也用于心肌梗塞的治療。由于其生物利用度高，半衰期長，個體差異小，毒性比硝酸甘油和硝酸異山梨酯小，能減少冠心病、心絞痛的發作頻率，縮短持續時間，而得到廣泛的應用。但其普通制劑需每天服藥3次，患者易漏服或服藥間隔時間掌握不嚴，從而導致50%以上的患者產生耐受性而影響治療效果，因此國內外研制了每天只需服用1次的單硝酸異山梨酯緩釋片，由于緩釋片本身的釋藥特點，使它在患者體內產生了理想模式的血藥濃度，因而避免了耐受性和反跳現象，而且1次/日，1片/次，極大地方便了患者，不但避免了漏服的情況，更重要的是它可充分發揮單硝酸異山梨酯本身的特點，使患者得到更徹底的治療，以達到理想的療效[2]。在1985年，單硝酸異山梨酯30%速釋70%緩釋劑型（IR-SR）首先被發現，和以往在臨床工作中使用的傳統的單硝酸或硝酸異山梨酯（ISMN/ISDN）劑型相比，其具有更加理想的藥代動力學特點，如其服用更加簡單，并且具有可預測性等。由于其具有這些獨特的藥代動力學特點，使患者在服藥的過程中，由于服藥所可能導致的高鐵血紅蛋白發生的風險更好地被控制。單硝酸異山梨酯與硝酸異山梨酯相比，沒有首過代謝效應，所以服用該藥物后，它的生物利用度相對較好。在臨床使用中，IR-SR的服藥方式是1次/日，而以往的藥物常常需要在1天中多次服藥，這就有可能增加耐藥性的發生，并且，由于IR-SR服藥十分簡便，使得患者的服藥依從性大大提高，更加有利于對患者病情的治療。因此，研究5-單硝酸異山梨酯擇時給藥緩釋片是科學的，符合市場趨勢的。制劑中的速釋成分和緩釋成分更是符合心絞痛發生的晝夜節律，預防心絞痛及其他心血管急性事件更為有效，患者的生活質量參數大大改善，尤其是活動能力、心理不適、生活滿意指數。

單硝酸異山梨酯最佳給藥方案的選擇

常用方案：目前，在國內大多數醫療單位中，使用最多的單硝酸異山梨酯是20 mg的普通片劑，多數醫師建議的服藥方式是2次/日，1片/次。但是在臨床工作中我們發現，這種服藥方式容易導致耐藥性的發生，使得其治療效果大大降低。Thadani U等研究發現，使用20 mg和40 mg兩種劑量的單硝酸異山梨酯普通片對患者進行治療，服藥方式是1次/12小時，在用藥1周后對患者進行調查，發現患者產生部分耐受性。

有學者對藥物服用后的藥動學進行研究發現，在這種服藥方式中，其防治心絞痛的最佳藥-時曲線是不對稱的。這是因為患者在活動主要是集中的白天的一段時間，在這段時間中，患者服藥后體內的藥物濃度相對較高，達到有效血藥濃度狀態；而在夜間的時候，患者一般處于休息的狀態，其體內的藥物濃度處于低血藥濃度狀態而不是無藥狀態，這可以促進血管對藥物敏感性的恢復，并且能夠在一定程度上避免反跳現象，從而可以起到較為理想的治療效果。

單硝酸異山梨酯30%速釋70%緩釋劑（IS-IR）的特點

單硝酸異山梨酯擇時給藥緩釋片內的小丸是多層結構，共含有50 mg的單硝酸異山梨酯，和一般的持續釋放制劑相比，外層的30%藥物成分在進入胃中幾分鐘內釋放，其余70%在整個消化道得到一個緩慢持續的釋放[3]。這種設計兼有快速反應和長持續作用兩方面的特點，包括外層即刻釋放和內層持續釋放，體現了完整的藥物釋放系統。

為了達到起效快并且持續較長時間的效應，單硝酸異山梨酯擇時給藥緩釋片在服用后即刻釋放30%的劑量，其余70%有效物質作為維持劑量緩慢釋放。位于外層的速釋劑量由一個控制膜與內層分開。在速釋劑量釋放之后，這個控制膜與水接觸變為多孔狀，只有在這種情況下，內層的藥物成分才能釋放出來。這樣在一個較長的時間里一定的藥物劑量按要求釋放，保持血漿藥物濃度在治療水平之上達幾個小時之久。

有研究對比了幾種劑型服藥后的藥代動力學特征。結果顯示，符合快速起效、持久作用標準的最佳劑型是30%速釋和70%緩釋的混合劑型（單硝酸異山梨醇酯的治療濃度要求在100 ng/mL以上）。與其他的單硝酸異山梨醇酯劑型不同，這種混合制劑在服藥后立即釋放其所含硝酸酯總量的30%，產生一個類似傳統單硝酸異山梨醇酯制劑的初始釋放現象。研究表明，服用該混合制劑50 mg后，血藥濃度達到100 ng/mL的平均時間在服藥后15～30分鐘，從而可對清晨發生的缺血高峰起到有效的保護作用。這種有效濃度在服藥后仍可維持9～18小時。這樣在清晨1次服藥后，不僅能對清晨發生的心肌缺血高峰提供保護，并在較長的日間時段提供有效硝酸酯濃度，且在夜間保持一個低濃度時段，兼顧了硝酸酯的耐藥問題[4]。

急性心臟事件發生的晝夜節律及單硝酸異山梨酯擇時給藥緩釋劑型的應對方案

急性心臟事件發生的晝夜節律：Mulcahy等研究了150例確診冠心病患者的598個缺血事件，發現大部分缺血事件（68%）發生在7：30-19：30時間段。缺血總時間（心絞痛發作次數×持續時間）的晝夜節律與缺血事件相似。Li等對21個穩定性心絞痛的患者在同一天分別在8：00-9：00和15：00-16：00做了2次平板運動試驗。結果提示清晨心臟的缺血閾值顯著小于下午（P<0.04）。為判斷心絞痛發病的晝夜節律是否與睡眠覺醒周期有關，Parker等設計了一個隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗，發現在安慰劑治療過程中缺血事件的頻率和心率與睡眠覺醒周期有密切關系，而與覺醒的具體時間無關。

2004年一份來自歐洲的多中心臨床研究“治療中患者晝夜心絞痛節律變化（ESCVA）”通過對6個國家的1 333例心絞痛患者的臨床觀察，得出以下結論：①與1天中其他時間的平均危險性相比，上午心絞痛發作高峰的相對危險性為2.9（2.6～3.2，95%可信區間）；②根據晨醒時間為起點校正后，心絞痛發作時間顯示，醒后1小時為高的發作區間；③50%心絞痛發作于醒后6小時。

急性心臟事件發病晝夜節律的可能機制：在人體中，一些主要的生理現象的高峰都是發生在清晨，如動脈收縮壓、血小板聚集活性和血漿腎上腺素水平等，而對于冠心病患者，這些參數晝夜節律的存在和心血管發病高峰之間可能存在密切聯系。這些因素的升高，可以通過一系列的生理機制來導致心臟疾病的發生，其作用有的單獨引起，而有的是在相當協同的作用下引起的。在清晨時，患者的血壓升高同時其心率也會發生一定程度的加快，這不但會增加患者心肌的耗氧量，同時也可能會導致動脈粥樣斑塊破裂；在清晨時，患者的冠狀動脈張力會升高，這種變化會使其冠狀動脈狹窄程度進一步增大，從而使其血液供應大大降低；在清晨時，患者的血液黏滯度升高和血小板聚集活性增加等一系列生理反應的發生，會使患者的血液處于一個相對高凝的狀態，這會在一定程度上誘發心血管疾病；而在清晨患者起床后，其體內兒茶酚胺的分泌會大大增加，在這個時候會出現一個兒茶酚胺分泌的波動性升高，使冠狀動脈發生較強的收縮，可能會引起心血管疾病的發生[5]。

關于單硝酸異山梨酯擇時給藥緩釋劑型的應對對策：通過上述的研究表明，急性心臟事件的發生都存在一定的晝夜節律，在清晨時，其發生率大大增高，而隨著時間的推移，其發生率逐漸降低，在夜間的時候達到最低值。所以，根據這種發病節律，在清晨時，我們應該給予患者最大力度的保護，防止意外事故的發生。而對于這種有針對性的防護，并不是我們治療患者的最終目的，只有在全天的生活中都降低患者心臟事件的發生率，才具有積極的意義，才能使患者真正的受益。但是，通過研究患者心臟事件發生的這種晝夜節律，能夠在一定程度上指導我們的臨床工作，使我們對其更加的熟悉，有利于今后的防治。有研究表明，30%速釋和70%緩釋的混合劑型在治療患者時，其起效速度是快的，并且治療作用相對持久?；颊叻幰院?，能夠將硝酸酯總量的30%立即釋放出來，并且達到有效血藥濃度以后，其能夠維持9～l8小時，作用更加持久。對于我們現在臨床工作中常用的傳統單硝酸異山梨酯制劑，有1種服用方法符合藥代動力學，就是囑患者在急性冠狀動脈事件發生高峰時服用藥物[6]。

前景展望

當今，治療冠心病、急性心衰、急性心肌梗死沒有硝酸酯類藥物幾乎不可想象。在慢性心衰的治療中，它可作為輔助的血管擴張藥物。國外國內首先研制了每天只需服用1次的單硝酸異山梨酯緩釋片，由于緩釋片本身的釋藥特點，它在患者體內產生了理想模式的血濃，因而避免了耐受性和反跳現象，而且1次/日，1片/次，極大地方便了患者，不但避免了漏服的情況，更重要的是它可充分發揮單硝酸異山梨酯本身的特點，使患者得到更徹底的治療，以達到理想的療效。

根據國內國外資料分析，國內市場單硝酸異山梨酯的市場需求自1994-2000年為上升趨勢，國外市場有德國的藥品自由市場及美國家庭用品公司和BM公司同樣為上升狀態。因此，目前治療心血管疾病的藥物單硝酸異山梨酯在國內國外的市場發展前景較好，對于生產廠家來說是一個較為理想的開發產品。

參考文獻

[1] 劉會臣，王健，侯艷寧，等.中國人口服5-單硝酸異山梨酯緩釋片的藥動學和不良反應探討[J].中國醫院藥學雜志，2001，20（7）：416.

[2] 鄒立家.藥劑學[M].北京：中國醫藥科技出版社，1996：498-517.

[3] 張俊民，譯.片劑包衣的工藝和原理[M].北京：中國醫藥科技出版社，2001：374-389.

[4] 宗文霞，李昌，林利.單硝酸異山梨酯與硝酸甘油治療心絞痛療效對比[J].醫藥導報，2001，（5）：310.

[5] 孟曉梅.急性心臟事件的晝夜節律及對策[J].中國循環雜志，2003，18（6）：472-473.

[6] 郝玉明，李顯海.硝酸酯類藥物的合理應用[J].臨床內科雜志，1995，12（6）：12213.