內臟脂肪素和血清腫瘤壞死因子α與老年2型糖尿病患者白內障的關系

陳永生 李建國

(臨沂市人民醫院，山東 臨沂 276003)

白內障是2型糖尿病(T2DM)最常見的并發癥之一，是造成糖尿病(DM)病人失明的主要原因。本研究選擇脂肪細胞因子內臟脂肪素(visfatin)等在血液中的濃度變化作為指標，探討糖尿病性視網膜病(DR)患者在并發白內障時的發病機制中的作用。

1 材料與方法

1.1研究對象 選擇2011年健康體檢者為正常對照組，共40例(男20例，女20例)，年齡(59.25±6.5)歲，無DM、高血壓及其他慢性病史。糖尿病組為同期本院內分泌科的T2DM住院老年患者共187例(男102例，女85例)，根據患者的病程與晶狀體渾濁程度將患者分為4組：①初發期組51例(男18例，女17例)，年齡(58.5±6.9)歲，病程6個月～3年。②腫脹期組40例(男27例，女24例)，年齡(60.3±5.4)歲，病程3～5年。③成熟期組49例(男25例，女24例)，年齡(65.6±5.8)歲，病程5～10年。④過熟期組47例(男27例，女20例)，年齡(63.5±7.5)歲，病程10年以上。

1.2標本采集及方法 抽取患者空腹靜脈，空腹血糖(FPG)測定采用葡萄糖氧化酶法；糖化血紅蛋白(HbA1c)采用免疫比濁法；visfatin、腫瘤壞死因子(TNF)-α濃度測定為酶聯免疫吸附法。

2 結 果

2.1各組各指標水平 白內障各組FPG、HbA1c及visfatin、TNF-α含量比較明顯高于正常對照組(P<0.01)，而胰島素明顯低于正常對照組(P<0.01)。見表1。

2.2各指標與DM病程及晶狀體渾濁度相關性 白內障患者晶狀體渾濁程度與FPG、HbA1c、visfatin、TNF-α呈正相關(r=0.828、0.763、0.755、0.791、0.854，P均<0.01)；與胰島素濃度呈顯著負相關(r=-0.782，P<0.01)。

表1 各組血糖等的結果比較±s)

3 討 論

visfatin是由內臟脂肪分泌的細胞因子，是Fukuhara等〔1〕在2005年發現的一種脂肪細胞因子，該報道發表于Science雜志。動物實驗發現，該因子具有很好的類胰島素活性，能夠通過與胰島素受體的結合激活胰島素信號通道，從而降低血糖。visfatin與胰島素受體的結合不影響胰島素與受體的作用，有望成為獨立于胰島素之外的新的降糖藥物。

關于visfatin對微血管系統的作用越來越引人矚目，具有結合并激活胰島素受體、模擬胰島素作用的肽類激素，其在內臟脂肪組織中高度表達。visfatin能上調內皮細胞黏附分子的表達，從而誘導內皮功能紊亂。Wang等〔2〕提出visfatin能刺激血管平滑肌細胞的增殖，促進微血管微小斑塊的發生、發展。visfatin還具有促炎作用，可上調TNF-α、白細胞介素(IL)-8、IL-6、單核細胞趨化蛋白(MCP)-1等炎性因子的表達，而炎性反應因子TNF-α、IL-1β反過來又增加visfatin的表達，如此形成一個正反饋，使炎性反應激增，加速T2DM患者白內障的進程〔2〕。Dahl等〔3〕發現visfatin在急性心肌梗死患者斑塊破裂點有強的免疫活性，提示其與微小動脈斑塊不穩定性相關。有學者報道冠心病患者心外膜脂肪組織中visfatin的分泌高于非冠心病者〔4〕。Spiroglou等〔5〕也證實冠狀動脈旁脂肪組織中visfatin水平與冠狀動脈粥樣硬化呈強烈正相關。visfatin除在局部影響冠狀動脈粥樣硬化外，其在血漿中的水平也與冠心病特別是冠狀動脈綜合征獨立相關〔6〕。Kostapanos等〔7〕報道，瑞舒伐他汀可降低血漿visfatin水平，此作用獨立于其調脂作用。由于T2DM患者大部分偏胖，在降脂的同時，提示應用他汀類藥物可使visfatin水平較高的肥胖、T2DM、代謝綜合征等患者心血管疾病風險進一步降低。因此，visfatin作為聯系T2DM和白內障病變的橋梁，將成為白內障新的預防標記和治療靶點。

最近許多學者研究發現，T2DM患者血漿中visfatin 濃度較健康正常受試組顯著升高〔8〕。這與本實驗研究結果一致。提示visfatin可能在T2DM的并發癥白內障過程中發揮一定作用。Kralisch等〔9〕采用不同的促胰島素抵抗激素進行visfatin 基因表達狀況的研究，發現visfaitn 與代謝綜合征密切相關。本實驗說明空腹血漿visfatin水平與代謝綜合征密切相關,visfatin水平與胰島素呈明顯的負相關，Fukuhara等〔1〕研究發現，visfatin可以降低血漿葡萄糖和胰島素的水平，從而增加胰島素的敏感性。Chen等〔8〕研究也發現水平與空腹胰島素、HOMA-IR呈正相關，但關于visfatin的研究顯示血漿visfatin的濃度與影響胰島素敏感性參數(空腹血糖、空腹胰島素)無相關性〔3〕。本實驗結果表明血漿visfatin 濃度與胰島素抵抗指數無相關性。與非糖尿病相比，T2DM人群中動脈粥樣硬化(AS)的患病率高，發病年齡較輕，病情進展較快，多臟器同時受累較多，是T2DM病患者致死、致殘的主要原因。在各種細胞因子作用下，晶狀體內氧化物質和自由基產生過多或清除這些物質的能力下降時，破壞了晶狀體抗氧化屏障，晶狀體將受到氧化損傷，并產生一系列的生化改變。最終導致晶狀體皮質和核的渾濁，導致白內障的發生與發展。

TNF-α在DR發生中的作用機制有以下幾點：①損傷血-視網膜屏障，提高視網膜血管通透性〔10〕；血-視網膜屏障(BRB)受損 在高血糖的環境下，代謝發生異常，破壞了視網膜毛細血管的結構和功能，造成視網膜的損害，使視網膜處于缺血缺氧狀態。BRB的破壞伴隨進行性血管滲透性增加是使DRP從非增殖性狀態向形成視網膜新生血管轉變的重要因素。BRB破壞后，玻璃體中細胞因子水平增高，也因此導致DRP病變的進展。②TNF-α可刺激巨噬細胞及其他細胞產生IL-6、IL-8等細胞因子，增強視網膜局部炎癥反應，促進表皮生長因子(EGF)、血小板源性生長因子(PDGF)等生成釋放并協同其增殖作用，刺激血管細胞的增殖，最終導致眼內新生血管形成。引起視網膜血管病變這些效應最終會刺激血管外基質過量產生和血管內皮細胞的增殖，導致眼內新生血管形成，促進PDR的發生〔11〕。③直接殺傷細胞 TNF通過與TNF-R連接后，促發凋亡作用，誘導神經元死亡及通過生長因子如胰島素生長因子(IGF)-1和胰島素受體直接侵入細胞內底物。④誘發炎癥反應 TNF-α屬炎癥前細胞因子。炎癥起始階段，在促炎細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6和其他炎性介質如C3a/C4a/C5a作用下，血管內皮細胞表達E-選擇素和膜型IL-8等與黏附有關的膜分子。TNF等可改變血管黏附分子的表達，從而使淋巴細胞和巨噬細胞到達靶部位。而現在的研究表明〔12〕，DR機制中包括了慢性長程炎癥反應。增多的細胞因子使小膠質細胞活化，從而刺激炎癥循環而使白細胞增加，以致血管破壞，直接通過釋放細胞毒性物質誘導細胞死亡。⑤TNF-α可誘導胰島素抵抗，從而促進DM及其并發癥的發生、發展〔11〕。

4 參考文獻

1Fukuhara A,Matsuda M,Nishizawa M,etal.Visfatin;a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin〔J〕.Science,2005;307(5708):426-9.

2Wang P,Xu TY,Guan YF,etal.Perivascular adipose tissue-drived visfatin is a vascular smooth musecle cell growth factor:role of nictinamide mononcleotide〔J〕. Csrdiovasc Res,2009；81(11):370-2.

3Dahl TB,Yndestad A,Skjelland M,etal.Increased expression of visfatin in macrophages of human unstable carotid and coronay atherosclerosis:possible role in inflammation and plaque destabilization〔J〕.Circulation,2007;115(8):972-5.

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7Kostapanos MS,Derdemezis CS,Filippatos TD,etal.Effect of rosuvastatin treatment on plasma visfatin levels in patients with primary hyperlipidemia〔J〕. Eur J Pharmacol,2008;578(3):249-51.

8Chen MP, Chung FM, Chang DM,etal. Elevated plasma level of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus 〔J〕. Clin Endocrinol Metab,2006;91(1):295-8.

9Kralisch S, Klein J, Lossner U,etal. Homonal regulation of the novel adipocyto-cytokine visfatin in 3T3-LI adipocytes 〔J〕. Endocrinol，2005;185(3):R1-8

10Takashi Y,Tsugiyasn K,Yasutaka K,etal.Inflammatory cytokines in vitreous fluid and scrum of patients with diabetic vitreoretinopathy〔J〕.J Diabetes Complications,2001;15(2):257-8.

11Tremblay F, Lavigne C,Jacques H,etal.Defective insulin-induced GLUT4 translocation in skeletal muscle of high fat-fed rats is associated with alteration in both Akt/protein kinase B and atpocal protein kinase C activities〔J〕.Diabetes, 2001;50(8):1901-5.

12Marx N,Ogawa Y, Usui T,etal.Antiatherogenic effect of pioglitazone in type 2 diabetic patients irrespective of the responseness to its antidiabetic effect〔J〕.Diabetes Care,2003;26(9):2493-5.