新生霉素衍生物FM-Nov17抑制慢粒白血病細胞增殖與其誘導DNA損傷的關系

吳麗賢， 黃立森， 陳顯凌， 柯 方， 鄭 鳴， 許建華

新生霉素(Nov)是香豆素類抗生素的代表藥物，對DNA拓撲異構酶Ⅱ有很好的抑制作用[1]，在體內(nèi)外能夠抑制多種癌細胞的增殖，但由于其活性較低，一般用于抗癌藥聯(lián)合應用及逆轉抗癌藥的耐藥性[2]。前期對Nov的抗腫瘤機制的研究還表明，Nov是熱休克蛋白90(HSP90)的C端抑制劑，能夠抑制HSP90的分子伴侶功能，影響客戶蛋白的正確結構和功能，間接發(fā)揮抗腫瘤作用，但其抗癌活性很低，對白血病K562細胞的IC50高達500 μmol/L[3-4]。

損傷DNA是當前臨床治療腫瘤常用的放射治療及絕大多數(shù)細胞毒類抗癌藥物共同的分子機制。在DNA損傷中，雙鏈斷裂對腫瘤細胞是最致命的打擊，主要檢測性標志是γ-H2AX；它的修復主要通過兩種機制實現(xiàn)：一種是同源重組(HR)，另一種是非同源末端連接(NHEJ)，斷裂的DNA末端重新連接，可以在沒有模板的情況下進行DNA修復，但也更容易發(fā)生錯誤。DNA修復能力異常激活和增強是導致腫瘤對DNA損傷劑耐藥的重要分子基礎；相反，修復缺陷則使腫瘤對其高敏感。目前已有十余種靶向不同DNA修復分子的化合物正在進行不同階段的臨床試驗。

本課題組以Nov為母體化合物進行改造，獲得一系列衍生物，通過體外抗腫瘤活性的篩選，獲取了抗腫瘤活性較強的化合物FM-Nov17。本研究試圖探討FM-Nov17在體外抗K562及K562/G01細胞增殖的作用與其誘導DNA損傷的關系。

1 材料與方法

1.1材料 K562和K562/G01細胞(由福建醫(yī)科大學生物醫(yī)藥工程中心庫存保種)；化合物FM-Nov17由本課題組合成，純度96%以上；羥基熒光素二醋酸鹽琥珀酰亞胺脂(CFSE)、RNA酶和碘化丙啶(PI)；……