5-氨基酮戊酸-光動力聯合匹多莫德治療尖銳濕疣臨床療效及對細胞免疫功能的影響

丁紅煒，張 莉，孫越英，馬國安

(哈勵遜國際和平醫院皮膚科，河北 衡水 053000)

·論著·

5-氨基酮戊酸-光動力聯合匹多莫德治療尖銳濕疣臨床療效及對細胞免疫功能的影響

丁紅煒，張 莉，孫越英，馬國安

(哈勵遜國際和平醫院皮膚科，河北 衡水 053000)

目的觀察5-氨基酮戊酸-光動力(5-aminolevulinic acid photodynamic therapy,ALA-PDT)聯合匹多莫德治療尖銳濕疣(condylomata acuminata,CA)患者T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化及復發率。方法采用流式細胞術檢測CA患者198例治療前后及對照組90例CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化，同時觀察治療后的復發率。結果治療A組100例,痊愈92 例，復發8例(8.00%)，治療B組98例,痊愈59例，復發39 例(39.80%)，2組復發率比較差異有統計學意義(P<0.05)；CA患者與對照組比較，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值下降，CD8+升高(P<0.05)。治療結束后，2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均較治療前明顯改善(P<0.05)，但組間各項指標差異均無統計學意義(P>0.05)。結論細胞免疫功能紊亂及亞臨床感染與CA的復發密切相關，ALA-PDT聯合匹多莫德治療CA治愈率高、復發率低。

尖銳濕疣；氨基酮戊酸；光化學療法；匹多莫德

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.03.013

尖銳濕疣(condylomataacuminata,CA)是由人乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)引起的性傳播疾病，其發病率呈逐年上升的趨勢，治療方法很多，但高復發率是目前面臨的主要問題。CA患者的細胞免疫功能與其臨床轉歸密切相關。本研究觀察5-氨基酮戊酸-光動力(5-aminolevulinicacidphotodynamictherapy，ALA-PDT)聯合匹多莫德治療CA患者細胞免疫功能的變化及治療后6個月的復發率，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2008年7月—2012年12月我院皮膚性病科門診初診CA患者198例為治療組，均符合2010衛生部防疫司頒發的《性病防治手冊》的診斷標準。所有患者在3個月內均未接受全身或局部免疫治療，排除自身免疫性疾病、結核、病毒感染、糖尿病及腫瘤等可能影響機體免疫力的疾病。隨機分成治療A組100例，男性60例，女性40例，年齡23～54歲，平均34.5歲，病程3～15d，皮損數1～15個，平均8個，皮損直徑2～11mm，中位數2.9mm；治療B組98例，男性59例，女性39例，年齡23～55歲，中位數34.9歲，病程1～15天，皮損數1～15個，中位數8個，皮損直徑1～11mm，中位數1.9mm。2組患者性別，年齡，病程，皮損部位、大小、數量比較差異均無統計學意義(P﹥0.05)。另選擇同期哈勵遜國際和平醫院體檢合格的健康人群(對照組)90例，男性48例，女性42例，年齡22～60歲，平均35.2歲，無心、肺、肝、腎等重要臟器疾患，抽血前1個月內無細菌、真菌、病毒感染。198例CA患者與對照組性別、年齡比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法：治療A組首先用0.1%新潔爾滅消毒疣體及其周邊黏膜，先給予微波(北京市新技術應用研究所有限公司生產的METI-IVC型微波治療儀，最大輸出功率300mW)清除肉眼可見疣體，再以疣體為中心周圍3cm范圍內，做醋酸白試驗，而后用新鮮配制的20%ALA凝膠對疣體部位及其周圍醋酸白試驗陽性處封包3h，再給予635nm半導體激光照射進行PDT治療，光斑直徑2.0cm，每光斑能量密度為150mJ/cm2，每周1次，共治療4次。治療B組單純用微波治療。同時2組均于開始治療時即口服匹多莫德顆粒(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號110537)每次早餐前0.8g，1次/d，均服用90d。開始口服藥物前告知患者肉眼可見疣體雖已清除，但仍具有傳染性和復發性，免疫調節治療非常必要，以增加患者的依從性。除外免疫調節不能堅持3個月的治療者。觀察期間如有新的疣體出現，立即均用微波清除肉眼可見皮損，PDT及口服免疫調節劑仍按原療程繼續。

1.3 療效判定標準[1]：疣體完全脫落，醋酸白試驗陰性，治療后6個月內無復發者為臨床治愈；治療6個月內原皮損處或者周圍出現新的疣體者(排除再感染)判為復發。分別于首次治療后第1、2、4、8、12、24周進行門診或電話隨訪，復發率以累計復發例數計算。

1.4 觀察指標：比較治療A組和治療B組治愈率、復發率，觀察2組治療前和治療后6個月CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+變化，并與對照組比較。治療組于治療前后及對照組當日晨起采集空腹血2.0mL，2h內置冷凍離心機內分離血清，于-70℃冰箱保存備用，統一進行檢測，以降低批間誤差。T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+檢測采用美國B-D公司生產的BECKMANCOULTER型流式細胞儀，激發光源為2mW氬離子激發器，激發波長為488nm,輸入Expo3.2ADCCV分析軟件進行處理。測定前以雞血紅細胞作為標準樣品調整儀器的CV值在5%以內。

2 結 果

2.1 療效比較：治療組198例患者均隨訪24周。治療A組臨床治愈92例(92.00%)、復發8例(8.00%)，治療B組臨床治愈59例(60.20%)、復發39例(39.80%)，2組治愈率、復發率比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2T淋巴細胞亞群變化：與對照組比較，2個治療組治療前CA患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值下降，CD8+升高，差異有統計學意義(P<0.05)。治療結束后，治療A組和B組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均較治療前明顯改善(P<0.05)，但治療后A組、B組間比較及分別與對照組各項指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 2組不同時間復發率比較Table 1 Comparison in recurrence rate at different time between two groups

*P< 0.05vstreatment group B by χ2test

GroupsnCD3+(%)BeforetreatmentAftertreatmentCD4+(%)BeforetreatmentAftertreatmentGroupA10048．50±2．33#65．48±3．42?22．70±3．87#37．70±0．06?GroupB9848．96±3．14#65．20±1．88?22．03±3．69#37．37±0．53?Control9066．35±3．2166．35±3．2137．70±1．6637．70±1．66GroupsnCD8+(%)BeforetreatmentAftertreatmentCD4+/CD8+BeforetreatmentAftertreatmentGroupA10037．80±3．05#23．8±1．20?0．82±0．16#1．50±0．12?GroupB9835．80±2．74#23．6±1．11?0．84±0．19#1．50±0．06?Control9024．08±1．5224．08±1．521．52±0．181．52±0．18

*P<0.05vsbefore treatment byttest #P<0.05vscontrol group byqtest

2.3 不良反應：26例患者光照時有輕度灼熱或刺痛感，但均能耐受；18例患者光照后有局部水腫，囑患者進行局部間斷冷敷，均能在72h緩解。所有患者無1例形成瘢痕。

3 討 論

尋找有效治療CA和降低CA復發率的方法是臨床工作者面臨的一大難題。Juckett等[2]報道HPV感染的首要危險因素是性接觸，危險因素隨性伴侶數量的增加而增加，多性戀、過早性行為、使用避孕套失敗、其他性傳播疾病的存在，也是疾病發生的危險因素。王世東等[3]報道煤礦工人肛周CA危險因素分析，結果顯示性病知識、池浴習慣、累計性伴侶數、并發肛周疾病是主要的危險因素。盡量避免CA的各種危險因素，能降低CA的發病率。針對CA患者如何降低復發率，有研究[4]表明CA的高復發率主要與兩方面因素有關，一方面是HPV的亞臨床感染，另一方面是機體的細胞免疫狀態。有研究[5]表明，CA的亞臨床感染多發生在疣體的鄰近范圍，理論上疣體周圍受HPV感染的細胞,由于其細胞代謝旺盛可吸收ALA。對皮膚疣局部應用ALA后,其周圍肉眼“正常皮膚”內可檢測到較強的原卟啉熒光也證實了這一點。增殖活躍的細胞吸收ALA后，轉換成內源性原卟啉Ⅸ，被特定波長(635nm)的光照射后，產生單線態的氧，導致受感染細胞損傷或破壞，最終達到靶向治療而不傷害正常組織。故本研究采用醋酸白試驗，對疣體周圍的亞臨床感染進行初篩，進一步針對疣體和亞臨床感染采取微波聯合ALA-PDT治療，ALA-PDT療法通過疣體及其周圍受HPV感染的細胞對ALA強吸收,經特定波長紅光照射作用產生PDT反應,達到“面清除”作用,對疣體周圍可能存在的亞臨床感染有明顯預防和治療作用。除了直接殺滅作用，ALA-PDT可能也有一定的抗病毒活性，光敏劑結合病毒表面糖蛋白，從而阻斷感染周期的早期階段[6]。本研究治療A組，復發率僅8.00%，治療B組復發率高達39.8%，也證明ALA-PDT是一種非常有效的降低CA亞臨床感染和CA復發率的方法，與國內外的報道一致[7-9]。CA與患者的細胞免疫狀態有一定的相關性[10-11]，CA的遷延不愈和頑固難治與PDT逃避機體的免疫監視有關,機體的免疫功能降低，免疫監視功能就會缺失，T淋巴細胞亞群是反映機體細胞免疫功能的重要指標。

本研究同時采用免疫調節劑匹多莫德治療進一步提高了療效。匹多莫德是一種人工合成的二肽類藥物，是一種口服免疫促進劑，化學名稱為(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氫噻唑-4-羧酸，既促進非特異性免疫反應，又能促進特異性免疫反應。它可促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細胞；促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時降低的CD4+/CD8+比值升高恢復正常；這種免疫增強作用可以持續到停藥后一段時間[11]。本研究結果顯示，治療前CA患者存在細胞免疫功能低下，經過3個月的免疫調節治療后，2個治療組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較治療前有明顯改善。說明免疫調節劑能有效地恢復患者的細胞免疫功能，從而降低CA的復發率。

綜上所述，針對CA的亞臨床感染和機體的細胞免疫狀態進行ALA-PDT聯合匹多莫德治療，有效清除了亞臨床感染灶，降低了復發率，且治療簡單、安全、耐受性好，值得臨床推廣應用。

[1]王希晶，王謙可，梁鳳儀,等.ALA-PDT聯合CO2激光治療尖銳濕疣療效觀察及治療前后外周血TNF-α和IL-6變化[J].中國皮膚性病學雜志，2012,26(3)：233-234.

[2]JUCKETT G,HARTMAN-ADAMS H.Human apillomavirus :clinical manifestations and prevention[J].Am Fam Physician,2010,82(10):1209-1213.

[3]王世東，閆洪泉，朱朝霞.煤礦井下工人肛周尖銳濕疣危險因素病例對照研究[J].河北醫科大學學報，2013,34(8)：915-917.

[4]嚴文杰，黃熙.尖銳濕疣亞臨床感染[J].山東醫藥，2011,51(21)：113-114.

[5]張黎峰，葉靜，張瓊.5-氨基酮戊酸光動力三階段治療尖銳濕疣療效分析[J].中國皮膚性病學雜志,2010,24(8):739-740.

[6]LI X,WANG X,GU J,et al.Needle-free injection of 5-aminolevulinic acid in photodynamic therapy for the treatment of condylomata acuminata[J].Exp Ther Med,2013,6(1):236-240.

[7]NUCCI V，TORCHIA D，CAPPUGI P.Treatment of anogenital condylomata acuminata with topical photodynamic therapy: report of 14 cases and review[J].Int J Infect Dis，2010，14(Suppl 3):280-282.

[8]CHEN MK，LUO DQ，ZHOU H，et al.5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy on cervical condylomata acuminata[J].Photomed Laser Surg，2011，29(5):339-343.

[9]潘明.復方馬齒莧片對尖銳濕疣患者復發率與免疫功能的影響[J].遼寧中醫藥大學學報，2011，13(9)：109-109.

[10]莫懷民，林銳輝，謝小蘭.復方馬齒莧片對尖銳濕疣患者免疫功能的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2013,13(3):276-278.

[11]蔡宏為，紀青，陳耀敏，等.ALA 光動力聯合匹多莫德治療尖銳濕疣臨床分析[J].海南醫學,2011,22(16)：59-60.

CURATIVEEFFECTOFALA-PDTCOMBINEDWITHPIDOTIMODONCONDYLOMATAACUMINATAANDCELLIMMUNEFUNCTION

DINGHongwei,ZHANGLi,SUNYueying,MAGuo′an

(DepartmentofDermatology,HarrisonInternationalHepingHospital,HebeiProvince,Hengshui053000,China)

ObjectiveToinvestigatetheeffectsof5-aminolevulinicacidphotodynamictherapy(ALA-PDT)combinedwithpidotimodintreatmentofcondylomataacuminata(CA)changesandrecurrenceofTcellsubsetsinpatientswithCD3+,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+.MethodsThechangesofCD3+,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+in198patientsbeforeandaftertreatmentwithCAand90casesofthecontrolgroupweredetectedbyflowcytometry,andtherelapserateaftertreatmentwasobserved.Also,healthysubjectsfromthebodycheckatthesameperiodinthehospitalformednormalcontrolgroup(n=90)forintergroupcomparison.ResultsIn100casesfromthetreatmentgroup,92caseswerecured,8casesofrecurrence(8.00%),whilein98casesfromthecontrolgroup,59caseswerecured,39casesofrecurrence(39.80%),therecurrencerateshowedsignificantdifferencebetweentwogroups(P<0.05);comparedwithnormal,CD3+,CD4+,CD4+/CD8+inCApatientsbeforetreatmentdecreased,butCD8+elevated(P<0.05).Aftertreatment,CD3+,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+significantlyimprovedthanbeforetreatmentinbothgroups(P<0.05),buttheywerenosignificantchangesbetweentwogroups(P>0.05).ConclusionCellularimmunefunctiondisorderandsubclinicalinfectionarecloselyrelatedtoCArecurrence，ALA-PDTcombinedwithpidotimodproveshighcurerate,lowrecurrencerateintreatmentofCA.

condylomataacuminata;aminolevulinicacid;photochemotherapy；pidotimod

2013-09-16；

2013-12-23

衡水市科學技術研究與發展計劃項目(12018A)

丁紅煒(1976-)，女，河北衡水人，哈勵遜國際和平醫院副主任醫師，醫學碩士，從事皮膚性病診治研究。

R752.53

A

1007-3205(2014)03-0287-04

趙麗潔)