波利維聯合拉唑類質子泵抑制劑對PCI后患者心血管事件復發率的影響

周昆林，王耀國，許朝祥，杜心清

(福建醫科大學附屬第二醫院心內科，福建 泉州 362000)

·論著·

波利維聯合拉唑類質子泵抑制劑對PCI后患者心血管事件復發率的影響

周昆林，王耀國，許朝祥，杜心清

(福建醫科大學附屬第二醫院心內科，福建 泉州 362000)

目的觀察急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)患者行經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)后波利維聯合拉唑類質子泵抑制劑(proton pump inllibitor，PPI)對實驗室氯吡格雷抵抗(laboratory clopidogrel resistance,LCR)及心血管復發事件(cardiovascular evevts，CVEs)的影響。方法觀察264例行PCI的ACS患者，依據是否聯用拉唑類PPI分為2組，即對照組132例(單用波利維或聯用PPI不超過2周)和觀察組132例(其中波利維+泮托拉唑40例、波利維+埃索美拉唑40例、波利維+奧美拉唑28例、波利維+雷貝拉唑24例，以上患者均累計使用超過3個月)。比較各組最大血小板聚集率(mean artery pressure，MAP下降幅度、LCR發生率及CEs再發生率。結果觀察組MAP下降幅度為(12.9±9.3)%，明顯低于對照組的(20.8±11.7)%(t=6.073，P<0.05)；觀察組LCR發生率及CVEs再發生率為45.5%、25.8%，均明顯高于對照組的32.6%、10.6%，差異有統計學意義(χ2=3.315、7.461，P<0.05)；觀察組中波利維+奧美拉唑組的CVEs再發生率為42.9%，明顯高于其他3組，差異有統計學意義(χ2=21.010，P<0.05)。結論ACS患者PCI后服用拉唑類PPI(尤其是奧美拉唑)可能會影響波利維的治療效果，增加不良心血管事件的發生率。

心血管疾病；質子泵抑制劑；放射學，介入性

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.03.019

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)是以心肌缺血為特征、以冠脈粥樣硬化板塊不穩定為特點的一組臨床綜合征[1-2]。冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂及硬化所致的血管狹窄是導致ACS發病的主要病理因素[3]。循證醫學證實阿司匹林聯合硫酸氫氯吡格雷(波利維)的雙重抗血小板作用對行經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)的ACS患者的近期及遠期療效均有益處，可預防術后支架內再狹窄及血栓的發生[4-6]。但長期使用波利維和阿司匹林的ACS患者多發生消化道出血，影響預后，其原因可能是阿司匹林具有損傷消化道黏膜的不良反應。拉唑類質子泵抑制劑(proton pump inllibitor，PPI)可預防消化道出血[7]，但該類藥物可能會降低波利維對血小板聚集的抑制作用。本研究旨在觀察拉唑類PPI聯用波利維對PCI后患者實驗室氯吡格雷抵抗(laboratory clopidogrel resistance,LCR)及心血管復發事件(cardiovascular evevts，CVEs)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2008年7月—2011年4月我院心血管內科收治的行PCI且術后均服用波利維及阿司匹林抗血小板治療的ACS患者264例，其中男性164例，女性100例，年齡41～73歲，平均(57.68±4.26)歲。依據是否聯用拉唑類PPI分為2組，即對照組132例(單用波利維或聯用PPI不超過2周)和觀察組132例(其中波利維+泮托拉唑40例、波利維+埃索美拉唑40例、波利維+奧美拉唑28例、波利維+雷貝拉唑24例，以上患者均累計使用超過3個月)，2組均行冠狀動脈造影復查，隨訪6～17個月，平均(13.5±3.1)個月。2組性別、年齡、吸煙史、高血壓、心功能不全、糖尿病、周圍血管疾病、口服藥物及植入支架數量等差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法：抽取患者服用波利維前及治療10d后的清晨空腹靜脈血，采用光比濁法(普利生LBY-NJ4血小板聚集率測試儀，北京普利生有限公司)測定其最大血小板聚集率(maximum platelet aggregation，MPA)。以5μmol/L二磷酸腺苷誘導的血小板聚集率計算MPA。若治療10d后較治療前MPA降低10%以內可定義LCR。PCI后的藥物治療，術前服用波利維及拜阿司匹林各300mg，術后7d內注射5 000U低分子肝素鈉，12h/次，同時拜阿司匹林，1次/d，30d后100mg，1次/d，長期維持；波利維75mg，1次/d，連續服用3個月以上。

1.3 觀察指標：比較2組藥物治療后MPA下降幅度、LCR發生率及CVEs再發生率。再發生CVEs主要包括心源性猝死和ACS，診斷標準參照美國心臟病學會制定的ACS診療指南。

2 結 果

觀察組MPA下降幅度低于對照組(P<0.05)，而CVEs再發生率高于對照組(P<0.05)。長期服用拉唑類PPI的觀察組患者中以波利維+奧美拉唑組的CVEs再發率最高，與其他3組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1，2。

表1 2組MPA下降幅度、LCR發生率及CVEs再發生率比較 (n=132)

表2 不同拉唑類PPI聯用波利維MPA下降幅度、LCR發生率及CVEs再發生率比較

3 討 論

有研究[8]表明，阿司匹林與波利維的雙聯抗血小板作用可使PCI后的CVEs再發生率顯著降低，但由此引發的消化道出血或潰瘍也日益受到人們重視。拉唑類PPI是一類被美國心臟病學會推薦用于對抗雙聯抗血小板引起的消化道損傷的強抑酸藥物，可將ACS患者服用抗血小板藥物后的胃腸道出血風險降低50%。由于波利維中主要藥效成分氯吡格雷是無活性的前體藥物，進入機體后80%以上被血脂酶酶解成無藥理作用的代謝產物，只有約15%前體藥物可進入肝臟并由細胞色素P450(CYP450)同工酶系(其中CYP450 2C19同工酶起主要作用)氧化成能發揮藥理作用的硫醇衍生物，該硫醇衍生物對P2Y12受體具有選擇性、不可逆的抑制作用，進而起到抗血小板聚集作用。臨床所使用的PPI大多也依賴CYP450 2C19同工酶，這一代謝過程與氯吡格雷代謝產生競爭性抑制效應，減少了氯吡格雷硫醇衍生物的生成，降低了對血小板聚集的抑制效應，使支架內血栓形成的概率增高，使CVEs再發生率提高。

Gilard等[9]于2008年報道了奧美拉唑使氯吡格雷的抗血小板作用減弱，提高了心血管事件的發生率。Meltzer等[10]研究結果表明PPI聯合氯吡咯雷抗血小板治療1年后，與未聯用PPI組比較，急性心肌梗死的發生率提高了近3倍。美國FDA于2009年發布了氯吡格雷與PPI類藥物的相互作用的相關信息，建議臨床醫生避免上述2種藥物聯用。但是近2年的臨床研究結果又支持氯吡格雷與PPI類藥物聯合使用，并表示不會增加心血管事件的發生率。Frelinger等[11]通過氯吡格雷與氯吡格雷+PPI的大樣本、多中心、隨機對照試驗發現，2組間1年內心血管事件復合終點發生率比較差異無統計學意義。這些研究使臨床醫生對是否就心血管患者使用PPI備感困惑。

本研究結果顯示，觀察組CVEs再發生率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。證實了拉唑類PPI影響了氯吡格雷的抗血小板作用，并具有誘發心血管事件的可能，提示臨床應用PPI時需謹慎，應避免與氯吡格雷長期合用，對于需預防消化道損傷的患者可推薦使用H2受體阻斷劑，H2受體阻斷劑在發揮抑酸作用的同時不會提高心血管事件的發生率。通過對2組ACS患者6～17個月的隨訪，并以再發CVEs為觀察終點，表明PPI(尤其是奧美拉唑)聯用氯吡格雷可明顯增加CVEs再發生率，即PPI可以降低氯吡格雷對血小板聚集的抑制效應，故PCI后患者慎用。

[1]朱貴忠,孫莉,齊志華.血漿PAPP-A與sCD40L檢測在急性冠脈綜合征中的應用價值[J].實用醫學雜志,2013,29(4):619-621.

[2]唐順忠,何顯森,施育平.西洛他唑對冠狀動脈左主干病變行術患者血小板膜糖蛋白的影響性和有效性評價[J].河北醫科大學學報,2011,32(5):564-566.

[3]陸衛華,方慶,龔志剛,等.急性冠狀動脈綜合征患者血清炎性因子的相關性研究[J].重慶醫學,2013,42(7):744-745.

[4]許文舉,林艷足,莊麗,等.氯吡格雷聯合阿司匹林治療急性心肌梗死的療效[J].廣東醫學,2012,33(11):1665-1666.

[5]李磊,褚俊.不同劑量氯吡格雷對急性冠脈綜合征患者的氯吡格雷抵抗及超敏C反應蛋白、P選擇素水平的影響[J].安徽醫科大學學報,2012,47(5):558-561.

[6]曲輝,王擁軍,鄭華光.氯吡格雷聯合阿司匹林治療嚴重基底動脈狹窄或閉塞的療效[J].實用醫學雜志,2013,29(3):469-470.

[7]趙宏軍,張曉蘋,王黎萍,等.早期腸內營養聯合質子泵抑制劑對腦卒中應激性潰瘍的防治作用研究[J].中國全科醫學,2011,14(11A):3585-3587.

[8]朱鵬立，孫紅，王少明，等.質子泵抑制劑對冠狀動脈介入術后患者氯吡格雷抵抗和再發心血管事件的影響[J].臨床心血管病雜志,2012,28(7): 518-521.

[9]GILARD M,ARNAUD B,CORNILY JC.et al.Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized,double-blind OCLA (omeprazole clopidogrel aspirin) study[J].J Am Coll Cardiol,2008,51(3): 256-260.

[10]MELTZER AJ,SILVA PD,SCHNEIDER DB,et al.Clinical significance of the clopidogrel-proton pump inhibitor interaction after peripheral endovascular intervention for claudication[J].Vasc Endovascular Surg,2012,46(7): 524-529.

[11]FRELINGER AL 3RD,LEE RD,MULFORD DJ,et al.A randomized,2-period,crossover design study to assess the effects of dexlansoprazole,lansoprazole,esomeprazole,and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers[J].J Am Coll Cardiol,2012,59(14): 566-567.

2013-05-08；

2013-06-16

周昆林(1973-)，男，福建晉江人，福建醫科大學附屬第二醫院主治醫師，醫學學士，從事心血管內科疾病診治研究。

R541

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1007-3205(2014)03-0304-03

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