烏司他丁早期干預(yù)多發(fā)傷患者全身炎癥反應(yīng)綜合征的臨床觀察

張峰海+武衛(wèi)+洪偉力+鄭旭東

[摘要] 目的 研究早期使用烏司他丁治療多發(fā)傷全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的效果。 方法 選擇多發(fā)傷患者71例，分為對照組34例、觀察組37例；兩組均行常規(guī)對癥治療；觀察組加用烏司他丁針，療程5 d；動態(tài)觀察兩組入院5 d（120 h）血清炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-8）變化及總住院時間、ICU住院時間、28 d病死率。 結(jié)果 血清炎癥因子濃度觀察組24 h內(nèi)逐漸升高，而后逐步下降（P<0.05），對照組持續(xù)升高（P<0.05），觀察組治療后各時間段血清炎癥因子值均小于對照組（P<0.05）；觀察組總住院時間、ICU住院時間明顯少于對照組（P<0.05）；但兩組28 d病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 烏司他丁可減輕多發(fā)傷患者炎癥反應(yīng)，縮短總住院時間、ICU住院時間，但對其死亡率無明顯影響。

[關(guān)鍵詞] 多發(fā)傷；烏司他丁；炎癥因子

[中圖分類號] R459.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）24-0031-03

多發(fā)傷是指由單一致傷因素所造成的兩個以上的解剖部位或臟器損傷，其中至少一處是致命傷。多發(fā)傷危重、變化快，死亡率高，多發(fā)傷早期即可出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），并可進(jìn)一步進(jìn)展為多器官功能障礙綜合征，甚至死亡[1]。本研究通過檢測腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素8（IL-8），觀察患者平均總住院時間和平均ICU住院時間及28 d病死率，評價烏司他丁對上述炎癥介質(zhì)的釋放的干預(yù)作用，探討烏司他丁治療多發(fā)傷患者的效果及可能作用機(jī)制。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性研究方法，選擇本院2011年2月～2013年1月EICU及ICU 的多發(fā)傷患者，所有入選對象應(yīng)用簡明損傷評分（ALS 90）進(jìn)行ISS評分。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②至少有2個解剖部位損傷，ISS≥16；③受傷至收住ICU時間<12 h，創(chuàng)傷后生存時間≥120 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：重型顱腦損傷、妊娠、肝腎衰竭、1周內(nèi)接受過環(huán)氧合酶抑制劑（如阿司匹林）和免疫抑制劑治療、既往有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、慢性炎癥等病史。納入本研究共71例患者，其中男58例，女13例，年齡21～70歲，平均年齡（40.6±8.8）歲，ISS評分（26.9±6.5）分，致傷因素：交通傷49例，高處墜落傷14例，重物砸傷2例，機(jī)器擠壓傷3例，其他3例。創(chuàng)傷類型：腹部傷為主22例，胸部傷15例，胸腹聯(lián)合傷為主5例，骨盆、四肢多處骨折為主29例。按隨機(jī)化的原則將入選患者分為常規(guī)治療組（對照組）34例、烏司他丁組（觀察組）37例，兩組患者在入院時年齡、性別、ISS等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有治療均取得患者或家屬的知情同意。

1.2 治療方法

兩組均進(jìn)行積極的對癥處理，及循環(huán)呼吸支持、止血、輸血、輸液、抗感染和營養(yǎng)支持等。觀察組在此基礎(chǔ)上從入院后（急診手術(shù)后）即刻加用烏司他丁針（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19990134，規(guī)格：10萬U，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）20萬U位溶于2 mL氯化鈉注射液靜脈滴注， q12 h，連用5 d（120 h）。

1.3 檢測及觀察指標(biāo)

患者均在入院后第0、12、24、48、72、120 h 抽取靜脈血，進(jìn)行炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-8）檢測。檢測方法為雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法（ELISA），試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司，檢測儀器采用ALISAI全自動酶標(biāo)儀比色測定，標(biāo)本檢測由專人嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行操作。觀察并比較兩組患者人院后第0、12、24、48、72、120 h TNF-α、IL-6、IL-8的血清濃度的動態(tài)變化。觀察兩組總住院時間和ICU住院時間及28 d病死率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 15.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料用相對數(shù)表示，采用χ2檢驗；計量資料用（x±s）表示，用方差分析和t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析；P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后TNF-α變化比較

兩組治療后各時間段TNF-α值比較均有顯著差異（P<0.05）；對照組治療后TNF-α值持續(xù)升高（P<0.05）；觀察組治療后TNF-α值24 h內(nèi)持續(xù)升高達(dá)峰值，而后又逐漸下降，與前一時間段比較均有顯著差異（P<0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后IL-6變化比較

兩組治療后各時間段IL-6值比較均有顯著差異（P<0.05）；對照組治療后IL-6值值持續(xù)升高（P<0.05）；觀察組治療后IL-6值24 h內(nèi)持續(xù)升高達(dá)峰值，而后又逐漸下降，與前一時間段比較均有顯著差異（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后IL-8變化比較

兩組治療后各時間段IL-8值比較均有顯著差異（P<0.05）；對照組治療后IL-8值值持續(xù)升高（P<0.05）；觀察組治療后IL-8值24h內(nèi)持續(xù)升高達(dá)峰值，而后又逐漸下降，與前一時間段比較均有顯著差異（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者平均總住院時間、平均ICU住院時間、及28 d病死率情況比較

觀察組的總住院時間、ICU住院時間明顯較對照組短（P<0.05）；兩組28 d病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

SIRS是各種感染或非感染的因素作用于機(jī)體，引起各種炎癥介質(zhì)過量釋放的炎癥細(xì)胞過度激活而產(chǎn)生的一種病理生理狀態(tài)，嚴(yán)重時可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征，是創(chuàng)傷早期的主要反應(yīng)[2]。嚴(yán)重創(chuàng)傷時，早期即發(fā)生休克及低氧血癥，這些因素刺激機(jī)體炎性細(xì)胞使之過度釋放各種促炎介質(zhì)，巨噬細(xì)胞分泌大量TNF-α，TNF-α本身是一種致熱源，可活化多種炎性細(xì)胞，具有廣泛的生物效應(yīng)。過量的TNF-α進(jìn)入血液循環(huán)，不僅自身激活，而且可促進(jìn)其他細(xì)胞因子如IL-1、IL-6等的分泌，并誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮、內(nèi)皮素、氧自由基等炎癥介質(zhì)，引發(fā)瀑布效應(yīng)，從而導(dǎo)致SIRS的發(fā)生，最終可發(fā)展成MODS。炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8在此過程中起著重要的作用。在創(chuàng)傷患者進(jìn)入SIRS早期應(yīng)伴有TNF-α、IL-6、IL-8增高，而在走向康復(fù)者，其值應(yīng)該逐步降低[3]。炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8水平的測定可以反映SIRS的嚴(yán)重程度。研究表明，如何減少或避免多發(fā)傷早期SIRS是有效提高創(chuàng)傷治療效果的關(guān)鍵因素之一[4]。endprint

烏司他丁是由肝臟分泌的一種具有廣譜蛋白酶，能夠抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性，屬于人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制炎癥遞質(zhì)釋放、改善微循環(huán)衰竭狀態(tài)，能夠抑制多種蛋白酶及磷脂酶A2、纖溶酶等多種酶活性，并對缺血-再灌注損傷有保護(hù)作用[5]。大量臨床和實驗資料已證實，烏司他丁可改善微循環(huán)和組織灌注，減輕創(chuàng)傷、休克以及重要臟器功能的損傷[6，7]，對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的肝、腎、心、肺等重要臟器具有保護(hù)作用[8，9]。烏司他丁能有效調(diào)控SIRS患者TNF-α、IL-6、IL-8水平，從而在調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)過程中較早地阻斷SIRS向多器官功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)展[10-13]。

本研究顯示，多發(fā)傷患者常規(guī)治療組TNF-α、IL-6、IL-8在各個時段持續(xù)升高，說明TNF-α、IL-6、IL-8參與了多發(fā)傷的免疫應(yīng)答。多發(fā)傷早期由于應(yīng)激、缺血、缺氧等因素的存在，刺激炎癥細(xì)胞釋放TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子，此后由于炎癥因子間的相互作用，繼續(xù)誘導(dǎo)炎癥因子的瀑布樣釋放。觀察組治療后各時間段TNF-α、IL-6、IL-8均小于對照組（P<0.05）；觀察組24 h內(nèi)持續(xù)升高，而后逐步下降（P<0.05）；對照組TNF-α、IL-6、IL-8各時段持續(xù)升高（P<0.05），說明早期使用烏司他丁可以較早阻斷或者減輕多發(fā)傷患者的SIRS。烏司他丁除了具有抑制蛋白酶的活性外，還可以通過多種機(jī)制減輕全身的炎癥反應(yīng)，阻止炎癥的發(fā)展[14]。烏司他汀除抑制多種水解酶的活性外還參與抗炎過程外還有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、改善微循環(huán)等作用[15]。烏司他汀可穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定蛋白，對保護(hù)臟器功能有較好的作用，可以更好地降低臟器功能衰竭的概率[16]。烏司他丁作為一種高效廣譜的胰蛋白酶抑制劑和膜穩(wěn)定劑，通過阻斷蛋白酶所介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的聚集，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制中性粒細(xì)胞溶酶體酶活性和吞噬作用，從而減輕炎性遞質(zhì)與氧自由基的釋放，有效制約酶、細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)所形成的過度炎癥反應(yīng)。本研究顯示觀察組的總住院時間、ICU住院時間明顯較對照組短（P<0.05）；兩組28 d病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這可能與烏司他丁能減輕多發(fā)傷患者炎癥反應(yīng)有關(guān)，其確切機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 宋亞琪，曾杉，王曉春，等. 烏司他丁對多發(fā)傷患者CRP、TNF、IL-1、2、6、8、10釋放的早期干預(yù)[J]. 全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2010，8（3）：324-326.

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[16] 汪艷，夏森林，邱曄，等. 烏司他汀聯(lián)合甲基潑尼松龍治療百草枯中毒的臨床療效及對MMP-9的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（7）：65-67.

（收稿日期：2014-02-26）endprint

烏司他丁是由肝臟分泌的一種具有廣譜蛋白酶，能夠抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性，屬于人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制炎癥遞質(zhì)釋放、改善微循環(huán)衰竭狀態(tài)，能夠抑制多種蛋白酶及磷脂酶A2、纖溶酶等多種酶活性，并對缺血-再灌注損傷有保護(hù)作用[5]。大量臨床和實驗資料已證實，烏司他丁可改善微循環(huán)和組織灌注，減輕創(chuàng)傷、休克以及重要臟器功能的損傷[6，7]，對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的肝、腎、心、肺等重要臟器具有保護(hù)作用[8，9]。烏司他丁能有效調(diào)控SIRS患者TNF-α、IL-6、IL-8水平，從而在調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)過程中較早地阻斷SIRS向多器官功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)展[10-13]。

本研究顯示，多發(fā)傷患者常規(guī)治療組TNF-α、IL-6、IL-8在各個時段持續(xù)升高，說明TNF-α、IL-6、IL-8參與了多發(fā)傷的免疫應(yīng)答。多發(fā)傷早期由于應(yīng)激、缺血、缺氧等因素的存在，刺激炎癥細(xì)胞釋放TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子，此后由于炎癥因子間的相互作用，繼續(xù)誘導(dǎo)炎癥因子的瀑布樣釋放。觀察組治療后各時間段TNF-α、IL-6、IL-8均小于對照組（P<0.05）；觀察組24 h內(nèi)持續(xù)升高，而后逐步下降（P<0.05）；對照組TNF-α、IL-6、IL-8各時段持續(xù)升高（P<0.05），說明早期使用烏司他丁可以較早阻斷或者減輕多發(fā)傷患者的SIRS。烏司他丁除了具有抑制蛋白酶的活性外，還可以通過多種機(jī)制減輕全身的炎癥反應(yīng)，阻止炎癥的發(fā)展[14]。烏司他汀除抑制多種水解酶的活性外還參與抗炎過程外還有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、改善微循環(huán)等作用[15]。烏司他汀可穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定蛋白，對保護(hù)臟器功能有較好的作用，可以更好地降低臟器功能衰竭的概率[16]。烏司他丁作為一種高效廣譜的胰蛋白酶抑制劑和膜穩(wěn)定劑，通過阻斷蛋白酶所介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的聚集，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制中性粒細(xì)胞溶酶體酶活性和吞噬作用，從而減輕炎性遞質(zhì)與氧自由基的釋放，有效制約酶、細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)所形成的過度炎癥反應(yīng)。本研究顯示觀察組的總住院時間、ICU住院時間明顯較對照組短（P<0.05）；兩組28 d病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這可能與烏司他丁能減輕多發(fā)傷患者炎癥反應(yīng)有關(guān)，其確切機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

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[12] 王輝，韓芳. 烏司他丁對多發(fā)傷患者炎癥反應(yīng)的抑制作用[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志，2013，29（7）：498-500.

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[16] 汪艷，夏森林，邱曄，等. 烏司他汀聯(lián)合甲基潑尼松龍治療百草枯中毒的臨床療效及對MMP-9的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（7）：65-67.

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烏司他丁是由肝臟分泌的一種具有廣譜蛋白酶，能夠抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性，屬于人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制炎癥遞質(zhì)釋放、改善微循環(huán)衰竭狀態(tài)，能夠抑制多種蛋白酶及磷脂酶A2、纖溶酶等多種酶活性，并對缺血-再灌注損傷有保護(hù)作用[5]。大量臨床和實驗資料已證實，烏司他丁可改善微循環(huán)和組織灌注，減輕創(chuàng)傷、休克以及重要臟器功能的損傷[6，7]，對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的肝、腎、心、肺等重要臟器具有保護(hù)作用[8，9]。烏司他丁能有效調(diào)控SIRS患者TNF-α、IL-6、IL-8水平，從而在調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)過程中較早地阻斷SIRS向多器官功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)展[10-13]。

本研究顯示，多發(fā)傷患者常規(guī)治療組TNF-α、IL-6、IL-8在各個時段持續(xù)升高，說明TNF-α、IL-6、IL-8參與了多發(fā)傷的免疫應(yīng)答。多發(fā)傷早期由于應(yīng)激、缺血、缺氧等因素的存在，刺激炎癥細(xì)胞釋放TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子，此后由于炎癥因子間的相互作用，繼續(xù)誘導(dǎo)炎癥因子的瀑布樣釋放。觀察組治療后各時間段TNF-α、IL-6、IL-8均小于對照組（P<0.05）；觀察組24 h內(nèi)持續(xù)升高，而后逐步下降（P<0.05）；對照組TNF-α、IL-6、IL-8各時段持續(xù)升高（P<0.05），說明早期使用烏司他丁可以較早阻斷或者減輕多發(fā)傷患者的SIRS。烏司他丁除了具有抑制蛋白酶的活性外，還可以通過多種機(jī)制減輕全身的炎癥反應(yīng)，阻止炎癥的發(fā)展[14]。烏司他汀除抑制多種水解酶的活性外還參與抗炎過程外還有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、改善微循環(huán)等作用[15]。烏司他汀可穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定蛋白，對保護(hù)臟器功能有較好的作用，可以更好地降低臟器功能衰竭的概率[16]。烏司他丁作為一種高效廣譜的胰蛋白酶抑制劑和膜穩(wěn)定劑，通過阻斷蛋白酶所介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的聚集，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制中性粒細(xì)胞溶酶體酶活性和吞噬作用，從而減輕炎性遞質(zhì)與氧自由基的釋放，有效制約酶、細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)所形成的過度炎癥反應(yīng)。本研究顯示觀察組的總住院時間、ICU住院時間明顯較對照組短（P<0.05）；兩組28 d病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這可能與烏司他丁能減輕多發(fā)傷患者炎癥反應(yīng)有關(guān)，其確切機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

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