鼻咽癌后程加速超分割放射治療的療效觀察

李金偉 王蓉 肖海 吳偉 張群貴

調(diào)強放療在劑量學(xué)和放射生物效應(yīng)方面較傳統(tǒng)放療技術(shù)更具優(yōu)勢，已成為鼻咽癌放療的首選[1-3]。但由于費用昂貴，調(diào)強放療在以前及今后一段時間并不能普及，從而需考慮其他放療方式提高療效。多家醫(yī)療單位開展后程加速超分割放療研究，顯示可提高鼻咽腫瘤局控率[4]。但既往研究均僅行鼻咽原發(fā)灶加速超分割，如同時行淋巴結(jié)超分割照射是否能同時提高頸部淋巴結(jié)局控率？耐受性如何？目前未見報道。為此2011年1月～2012年12月對贛州市腫瘤醫(yī)院120例局部晚期鼻咽癌患者進行后程加速超分割隨機分組研究。基于本院當時暫未開展調(diào)強放療，故患者行三維適形放療，將近期結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 入組條件：（1）經(jīng)鼻咽組織病理學(xué)確診為非角化性癌（WHO2003 分型）；（2）初治患者；（3）KPS≥70 分；（4）有可評價的頸部陽性淋巴結(jié)；（5）分期Ⅲ、Ⅳa期；（6）年齡25～60 歲；（7）無嚴重心肺疾患、糖尿病及高血壓；（8）無放化療禁忌證；（9）同意加入研究。排除條件：妊娠哺乳期鼻咽癌。符合條件的120例患者，放療前行胸片或胸部CT、腹部彩超、ECT排除遠處臟器轉(zhuǎn)移，鼻咽+頸部增強CT和/或MRI確定臨床分期，按1992福州分期。隨機分為后程加速超分割并同期化療組（研究組）和常規(guī)分割并同期化療組（對照組），各60例，2組病例的性別、年齡、臨床分期均無差異，具有可比性。

1.2 治療方法 采用直線加速器6MV-X線及8～10MeVβ線外照射，采用北京大恒TPS對鼻咽部行三維適形放療。GTVnd分別為CT、MR所顯示的頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié),陽性淋巴結(jié)診斷標準為滿足以下任一條件者：（1）淋巴結(jié)短徑＞1.0cm、中心有壞死、不均勻強化；（2）多個淋巴結(jié)融合；（3）淋巴結(jié)突破包膜侵及周邊組織。CTV1定義為臨床極易受侵犯的局部區(qū)域。2組開始均常規(guī)分割。50Gy后，研究組鼻咽每天照射2次，每次1.5Gy，CTV1上午照射1.8～2.0Gy，GTVnd下午照射1.0～1.2Gy，間隔6小時以上，每周5d，鼻咽總劑量71～73Gy，CTV1至 59～60.8Gy，GTVnd 至 65～68Gy；對照組鼻咽及頸部仍常規(guī)分割，鼻咽放療至70～74Gy，CTV1至60Gy，GTVnd至 66～68Gy。放療總劑量相近，放療第 1、4周同期順鉑40～50mg/m2化療。

1.3 療效統(tǒng)計及數(shù)據(jù)分析 放療結(jié)束時、結(jié)束后3個月、6個月復(fù)查鼻咽+頸部增強CT和/或MRI及間接/電子鼻咽鏡檢查評價鼻咽及頸部腫瘤局部控制。隨訪截止日期2013年6月30日，隨訪至放療后6個月，隨訪率100%。采用RECIST標準來評價治療療效、RTOG急性放射損傷分級標準評價近期放射損傷。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 14.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用[n(%)]表示，2組資料差異及鼻咽頸部局控率、急性放射損傷比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 研究組放療結(jié)束時、放療后3、6個月鼻咽及頸部控制率均較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表 1）。

表1 2組遠處轉(zhuǎn)移率及局部區(qū)域控制率比較[n(%)]

2.4 2組耳、口咽黏膜發(fā)生急性中重度損傷（2+3級） 研究組顯著高于對照組（50% vs 30%及53% vs 35%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）;皮膚、上消化道、白細胞急性損傷研究組也相應(yīng)偏高，但無統(tǒng)計學(xué)意義（見表2）。

表2 放療中2組患者急性放射損傷（n）

3 討論

鼻咽癌長期以來采用常規(guī)分割放療的方法，總劑量70Gy左右，雖然取得較好療效，但復(fù)發(fā)仍較多見。隨著放射生物學(xué)研究的不斷深入，對腫瘤、早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織的生物學(xué)特性有了更深的認識，許多學(xué)者從生物學(xué)角度探索提高腫瘤放療療效的方法，在臨床上采用了非常規(guī)分割方法治療鼻咽癌，以期提高鼻咽癌的療效。鼻咽癌放療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)，其原因之一是腫瘤干細胞在放療中加速再增殖，實驗研究顯示這種加速再增殖開始于放療后4周左右。此時采用加速超分割方法克服腫瘤加速再增殖，以提高局控率。非常規(guī)分割治療鼻咽癌國內(nèi)均做了較多研究,其中加速超分割放療基本一致的結(jié)論：（1）能提高腫瘤的局部控制率，特別是對原發(fā)病灶較晚的患者；（2）急性放射反應(yīng)增加，但能耐受；（3）遠期損傷未加重。本組資料顯示: 放療結(jié)束時、放療后3、6個月鼻咽控制率分別為91.7%、95.0%、96.7%及78.3%、80.0%、83.3%，頸部淋巴結(jié)控制率分別為93.3%、96.7%、98.3%及 80.0%、86.7%、86.7%，接近調(diào)強放療文獻[5-7]報道。本研究中有3例因同期放化療出現(xiàn)營養(yǎng)狀況下降明顯而未行第二次化療，均為出現(xiàn)在加速超分割放療前，故考慮為化療影響，也提示綜合治療患者加強營養(yǎng)支持治療的重要性[8]。本研究中，同期放化療耐受性較好，所有病例僅3例未完成，原發(fā)灶超分割放療已經(jīng)大量研究急性反應(yīng)稍增加，但均能耐受，而本研究中頸部淋巴結(jié)也同時行超分割照射，急性反應(yīng)加重主要表現(xiàn)在頸部皮膚反應(yīng)，研究組發(fā)生2級、3級皮膚反應(yīng)例數(shù)較對照組多，未出現(xiàn)4級反應(yīng)，經(jīng)及時使用重組人表皮生長因子等促進皮膚愈合藥物未影響放療進行。因頸部淋巴結(jié)超分割放療目前未見文獻報道，無更多經(jīng)驗借鑒，本研究CTV1均為常規(guī)分割，僅對GTVnd加速超分割照射，符合放射生物學(xué)原則。由于促進皮膚再生藥物的普遍使用，所接受超分割的僅為GTVnd，而范圍稍大的CTV1仍為每日1.8～2.0Gy，每天照射3Gy的皮膚面積較小，且時間短，僅為5～6天，且此時皮膚已發(fā)生加速再增殖，自身加速愈合，故皮膚反應(yīng)未明顯增加。研究組口咽粘膜及耳損傷加重，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與鼻咽部原發(fā)灶放療相關(guān)，主要為口咽位置較深，局部較難用藥處理，且患者因吞咽食物摩擦加重損傷，耳位置就更深在，咽鼓管水腫致咽口閉塞，中耳、內(nèi)耳積液，處理較困難。本研究近期結(jié)果顯示：對鼻咽原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)均行后程加速超分割放射治療并聯(lián)合同期化療能有效提高局部晚期鼻咽癌鼻咽腫瘤及頸部淋巴結(jié)局控率，急性并發(fā)癥稍增加，但絕大部分能耐受。本研究急性并發(fā)癥相對較大，與放療方式為三維適形有關(guān)，如能行調(diào)強放療，則可能進一步減輕。郝俊芳等[9]報道60例中晚期鼻咽癌后程超分割調(diào)強放療聯(lián)合化療治療，提高了局控率及生存率，但僅在研究組后程超分割時行調(diào)強放療，且病例數(shù)少。由于筆者醫(yī)院暫未開展調(diào)強放療，而行三維適形放療，近期及遠期放療損傷均可能較重，如能全程調(diào)強放療，是否能進一步提高局控率、減輕局部損傷及頸部超分割方式方法可行進一步臨床研究，我們將繼續(xù)隨訪，進一步擴大病例數(shù)，觀察遠期療效及并發(fā)癥。

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