血必凈聯合異甘草酸美治療藥物性肝損傷30例

田小溪，黃長形，曹義戰，李海榮，張斷霞，翟麗娜，王伯良

隨著藥品日新月異的更新與發展，在藥物使用過程中，因藥物本身或其代謝產物、特殊體質對藥物的超敏感性或耐受性降低所導致的肝臟損傷稱藥物性肝損傷，亦稱藥物性肝病。臨床可表現為各種急慢性肝病，輕者停藥后可自行恢復，重者可能危及生命［1］。本研究旨在探討血必凈聯合異甘草酸美對藥物性肝損傷的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年10月—2012年10月在我院住院的藥物性肝損傷60例，均符合藥物性肝損傷的診斷標準［2-3］，即:①在用藥后1～4周內出現肝功能損害的臨床特點或伴有藥物過敏反應征象;②有明顯的發熱、食欲缺乏、黃疸、皮疹癥狀和血清轉氨酶、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)的升高;③停藥后病情逐漸緩解，偶然再次用藥則復發;④有肝實質細胞損害或肝內淤膽的病理改變，可見門脈區炎癥伴大量嗜酸粒細胞浸潤(＞0．06);⑤藥物敏感實驗(如淋巴母細胞的轉化實驗)、吞噬細胞移動實驗等呈陽性;⑥能排除病毒性肝炎、酒精性、自身免疫性、遺傳性肝病及肝占位性病變。具備上述第①條再加上②～⑥條中任何一項即可確診。引起藥物性肝損傷的藥物種類:抗結核藥27例(45．0%)，解熱鎮痛藥18 例(30．0%)，抗生素10 例(16．7%)，中草藥5 例(8．3%)。隨機分為治療組和對照組，每組30例，治療組男14例，女16例;年齡17～44歲，平均30．5歲。對照組男22例，女8例;年齡22～47歲，平均年齡34．5歲。兩組性別、年齡比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均停用致肝損傷藥物，給予對癥支持治療，包括休息，加強營養，給予高熱量、高蛋白、高維生素飲食，食欲缺乏者可靜脈補充葡萄糖、維生素B6和維生素C，同時維持水和電解質平衡及加速藥物排泄。對照組在此基礎上給予異甘草酸美注射液(江蘇正大天晴藥業股份有限公司)150 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，1/d;治療組在對照組基礎上加用血必凈注射液(天津紅日藥業股份有限公司)100 ml加入0．9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，1/d。兩組均治療2周。

1.3 觀察指標 治療期間嚴密觀察患者鞏膜、皮膚有無黃染、消化道癥狀、尿色變化，觀察治療前、后臨床癥狀和體征改善情況，每3天復查1次肝功能，用日本產OLYMPUS AU640全自動生化儀檢測丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)的變化［4-5］。

1.4 療效判定 顯效:肝功能正常，臨床癥狀及體征消失;有效:肝功能恢復＞50%，臨床癥狀及體征消失;無效:肝功能恢復＜50%，臨床癥狀及體征未消失［6］。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13．0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用方差分析，計數資料以率(%)表示，采用χ2檢驗，α=0．05為檢驗水準。

2 結果

2.1 臨床療效 治療組總有效率為73．33%高于對照組的33．33%，差異有統計學意義(χ2=9．81，P ＜0．01)，見表1。

2.2 肝功能 兩組治療后AST、ALT、TBIL明顯下降，與治療前比較，差異有統計學意義(P＜0．01)。治療組治療后AST、ALT、TBIL明顯低于對照組，差異有統計學意義(χ2=9．81，P ＜0．01)，見表2。

表1 兩組藥物性肝損傷臨床療效比較(例)

表2 兩組藥物性肝損傷治療前后肝功能指標變化情況(±s)

表2 兩組藥物性肝損傷治療前后肝功能指標變化情況(±s)

注:治療組采用血必凈聯合異甘草酸美治療，對照組單純采用異甘草酸美治療;與治療前比較，bP＜0．01;與對照組比較，aP ＜0．05

組別 時間 天冬氨酸轉氨酶(U/L)丙氨酸轉氨酶(U/L)總膽紅素(μmmol/L)342．47 ±141．98 369．07 ±90．52 49．81 ±16．59(n=30) 治療后 56．01 ±28．83ab 50．73 ±23．59ab22．04 ±5．86ab對照組 治療前 321．62 ±55．96 352．67 ±58．45 46．27 ±17．03(n=30) 治療后 78．87 ±28．68b 85．33±43．62b28．56±10．05治療組 治療前b

2.3 不良反應 兩組治療過程中均未發現藥物不良反應。

3 討論

藥物性肝損傷是臨床常見的一種肝臟疾病。由藥物引起的肝病占非病毒性肝病的20%～50%、暴發性肝衰竭的15%～30%［6］。據澳大利亞的一項調查研究顯示，近3年內藥物性肝損傷的年發病率為82%，其中12%的患者住院，6%死亡［7］。在我國肝病中，藥物性肝損傷的發生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病(包括酒精性及非酒精性)，但由于臨床表現無特異性或較隱匿，常不能被及時發現或不能被確診［8］。肝臟是藥物代謝的主要器官，大多數藥物均要經過肝內氧化、還原、水解、羧化、脫巰基或脫羧基化學反應和排出體外過程，是藥物濃集、轉化、代謝的重要器官，絕大多數藥物在肝內經過生物轉化而被清除［9］。藥物損傷肝臟的機制包括:藥物對肝臟的毒性損害、機體對藥物的特異性反應和藥物干擾肝臟的血流［10-11］。在此過程中，藥物及其代謝產物的毒性作用直接作用于肝臟，干擾細胞代謝的重要環節，或引起過敏反應，通過細胞免疫或體液免疫造成肝細胞被免疫系統識別殺傷，損害肝功能，甚至導致重癥肝炎。本資料中引起肝損害的藥物以抗結核藥最常見(45.0%)，因此抗結核藥物仍是導致藥物性肝損傷的主要因素之一?？菇Y核藥物引起肝損傷的機制一般認為有兩種:即過敏反應和毒性反應。引起肝損傷的藥物與肝損傷無量效關系者屬過敏反應，具有量效關系者為毒性反應。另一種表現為非肝外膽管阻塞性急性淤膽性肝炎與自身免疫性體質有關。目前，在抗結核治療同時不合理的大量聯合應用多種抗生素和其他藥物，使抗結核治療中藥物不良反應發生概率增加［12］。其次為解熱鎮痛藥(30.0%)、抗生素(16．7%)、中草藥類(8．3%)且多發生在用藥1～4周，因此在用藥過程中定期監測是及早發現肝損傷的有效手段，如出現肝損傷，應及時停用或改用其他藥物。

血必凈注射液是由赤芍、川芎、紅花、丹參、當歸等組成，輔料為葡萄糖［13］。經過長期大量的臨床研究，發現血必凈注射液具有活血化瘀、清熱解毒、潰散毒邪的功效。有報道，血必凈注射液活血化瘀的作用能改善微循環，增加血流量，減少血小板的黏附聚集，防止微循環內廣泛凝血形成微循環障礙，降低急性炎癥時毛細血管的通透性，改善局部血液循環，促進炎癥的吸收，從而促進病變部位的修復和痊愈。另有研究表明，血必凈注射液具有抗內毒素及多種炎性介質的作用，也有強效拮抗內毒素誘導單核細胞或巨噬細胞產生的內源性炎性介質失控性釋放的作用［14］;同時能夠調節過高或過低的免疫反應，保護和修復應激狀態下受損的臟器，具有雙向調節免疫功能的能力，同時明顯縮短病程［15-16］。應用血必凈注射液治療藥物性肝損傷時，可拮抗阻斷或減少炎性細胞因子釋放，有增強、激活網狀內皮系統吞噬功能，同時具有保護組織及內皮細胞的作用，使受損組織臟器得到修復，從而發揮其雙重保護臟器功能的作用，另外，其能促進肝酶活性，利于藥物的轉化，通過中和作用，清除氧自由基，保護肝臟的合成、解毒能力［17-18］。

本研究結果顯示，治療組治療后轉氨酶指標顯著恢復，而且用藥過程中未出現不良反應。提示血必凈注射液和異甘草酸美聯合應用治療藥物性肝損傷，能盡快使肝臟轉氨酶指標恢復正常，快速緩解臨床癥狀，安全可靠，預后良好。

［1］ Devarbhavi H．An update on drug-induced liver injury［J］．Journal of Clinical and Experimental Hepatology，2012，2(3):247-259．

［2］ 白文坤，王文奇，相玉芬．藥物性肝炎68例臨床分析［J］．實用肝臟病雜志，2009，12(6):452-453．

［3］ Joanne L，Thanavaro．An overview of drug-induced liver injury［J］．The Journal for Nurse Practitioners，2011，7(10):819-826．

［4］ Adler M，Hoffmann D，Ellinger Ziegelbauer H，et al．Assessment of candidate biomarkers of drug-induced hepatobiliary injury in preclinicaltoxicity studies［J］．Toxicol Lett，2010，196(1):1-11．

［5］ Lee C H，Wang J D，Chen P C，et al．Case crossover design:an alternative strategy for detecting drug-induced liver injury［J］．J Clin Epidemiol，2012，65(5):560-567．

［6］ Andrade R J，Lucena M I，Fernández M C，et al．Druginduced liver injury:an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registryover a 10-year period［J］．Gastroenterology，2005，129(2):512-521．

［7］ Sistanizad M，Peterson G M．Drug-induced liver injury in the Australian setting［J］．J Clin Pharm Ther，2013，38(2):115-120．

［8］ 梁斌，余國梅，毛靜．藥物性肝炎及其治療的研究進展［J］．解放軍藥學學報，2011，27(2):175-177．

［9］ Basuki K Gunawan，Neil Kaplowitz M D．Mechanisms of Drug-Induced Liver Disease［J］．Clinics in Liver Disease，2007，11(3):459-475．

［10］ 黎明，郎梅春，吳錦瑜．219例藥物性肝炎臨床分析［J］．南昌大學學報，2010，50(6):67-68．

［11］ 劉芳．藥物性肝損傷合并再生障礙性貧血1例［J］．臨床薈萃，2010，25(24):F0002．

［12］ Chalasani N，Fontana R J，Bonkovsky H L，et al．Causes，clinical features，and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States［J］．Gastroenterology，2008，135(6):1924-1934．

［13］ 曲榮廣，高婕．血必凈注射液的臨床應用及評價［J］．中國醫藥指南，2012，10(31):598-600．

［14］ 莊育田，白士先，孫繼玲，等．血必凈治療嚴重肺挫傷效果分析［J］．中國綜合臨床，2013，29(7)720-723．

［15］ 王光乾，劉思管．血必凈聯合大劑量注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療急性百草枯中毒的療效觀察［J］．中國醫藥，2012，7(2):177-178．

［16］ Kim N H，Jung H Y，Cho S Y，et al．Liver enzyme abnormalities during concurrent use of herbal and conventional medicines in Korea:a retrospective study［J］．Phytomedicine，2011，18(14):1208-1213．

［17］ He Y，Zeng F，Liu Q，et al．Protective effect of magnesium isoglycyrrhizinate on ethanol-induced testicular injuries in mice［J］．J Biomed Res，2010，24(2):153-160．

［18］ Craig D G，Reid T W，Martin K G，et al．The systemic inflammatory response syndrome and sequential organ failure assessment scores are effective triage markers following paracetamol(acetaminophen)overdose［J］．Aliment Pharmacol Ther，2011，34(2):219-228．