單劑量口服奧美沙坦酯片在中國健康志愿者體內的藥代動力學研究

于 洋，胡玉欽，劉建芳，侯艷寧

高血壓病是常見的心血管疾病，控制血壓及預防其并發癥是治療的主要目的［1-2］。奧美沙坦酯是一種非肽類抗高血壓藥，通過選擇性拮抗血管緊張素Ⅱ受體(AT1)發揮作用，該藥口服吸收快、半衰期長，每日一次給藥，患者依從性好，且藥物相互作用少、不良反應發生率低、耐受性良好［3-5］。研究表明，奧美沙坦酯在歐洲人體內具有良好的藥代動力學特性，年齡、性別和肝腎功能等因素對藥代動力學的影響較小［6-7］。國內有關奧美沙坦酯人體藥動學的報道多為臨床生物等效性研究，奧美沙坦酯給藥劑量均為20 mg，未見其他劑量下中國人口服給藥的藥代動力學資料［8-10］。本文采用高效液相色譜－質譜法(high performance liquid chromatography mass spectrography，HPLC-MS)測定健康志愿者口服奧美沙坦酯后血漿中奧美沙坦的濃度，研究奧美沙坦酯片單次口服給藥在中國健康志愿者體內的藥代動力學特征，為臨床應用該藥提供依據。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥 Agilent 1100高效液相色譜－質譜聯用儀(含二元輸液泵、在線脫氣機、自動進樣器、柱溫箱，配MSD四極桿質譜檢測器)及A．09．01化學工作站(美國Agilent公司)。奧美沙坦酯片(北京萬生藥業有限責任公司，批號:20040101，規格20 mg/片)。試驗所用試劑除甲醇(色譜純)外均為市售分析純，空白人血漿購自解放軍白求恩國際和平醫院血庫。

1.2 受試對象 本試驗共入選30名志愿者，其中29名參加并完成本試驗，男15名，女14名;年齡(23.43±2.21)歲，體重(61.24±7.33)kg，身高(1．69±0．08)m。受試者于試驗前進行病史詢問和體格檢查，心電圖、胸透、肝腎功能、血尿常規等均正常。試驗前2周及試驗期間未服用其他任何藥物，試驗期間禁煙酒及含咖啡因的飲料。受試者了解試驗目的、方法、意義以及可能發生的不良反應后，簽署知情同意書。

1.3 方法 采用隨機、開放試驗設計。試驗方案經醫院倫理委員會批準后實施。受試者隨機分配至3個奧美沙坦酯劑量組，低劑量組10名，男5名，女5名，單次口服劑量為20 mg;中劑量組10名，男5名，女5名，單次口服劑量為40 mg;高劑量組9名，男5名，女4名，單次口服劑量為80 mg。受試者于試驗前1 d進食清淡晚餐后禁食10 h過夜，于試驗當日清晨空腹口服給藥(溫開水250 ml送服)。服藥后2 h內禁飲水，試驗期間統一進食標準餐。受試者分別于服藥前及服藥后 0．5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48、60 及72 h 取靜脈血 5 ml，肝素抗凝，離心分離血漿后于－20℃冷凍保存備用。

1.4 血藥濃度檢測 受試者血漿樣品中奧美沙坦濃度以本實驗室建立的LC-MS法測定［11］。血漿樣品采用固相萃取法處理，過程為:取待測樣品1 ml，依次加入甲醇和內標工作液(濃度為0．25 μg/ml的替米沙坦甲醇溶液)各100 μl，渦旋混勻后離心，上樣至活化、平衡后的固相萃取小柱(OASIS HLB 3cc，美國Waters公司)，先用5%甲醇溶液洗脫雜質，再用2 ml甲醇洗脫，洗脫液在60℃水浴中通氮氣流吹干，殘渣用流動相100 μl溶解后進行LC-MS分析。LC-ESI+-MS檢測方法條件參照文獻［11］方法，定量分析采用選擇離子監測(SIM)方式，奧美沙坦和內標替米沙坦選擇監測的離子分別為m/z 447．2 和 m/z 515．3，質譜掃描時間均為 0．64 s。

1.5 數據處理和統計分析 房室模型判斷采用DAS 2．0藥代動力學軟件進行擬合，統計距法計算該藥在不同給藥劑量時主要藥代動力學參數，其中血藥濃度峰值(Cmax)和達峰時間(tmax)均為實測值。采用SPSS 11．5統計軟件，計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用線性回歸分析對Cmax和曲線下面積(AUC)值與劑量進行線性相關分析，各組間其他參數比較采用方差分析，α=0．05為檢驗水準。

2 結果

2.1 血藥濃度檢測 上述試驗條件下，奧美沙坦的保留時間為6．7 min，內標替米沙坦為8．6 min，血漿基質中的內源性物質對待測物和內標均無干擾。奧美沙坦與內標峰面積的比值在1～3000 ng/ml范圍內呈良好的線性關系，最低定量濃度為1 ng/ml。低濃度(3 ng/ml)、中濃度(100 ng/ml)、高濃度(2400 ng/ml)3個質控樣品的日內和日間相對標準差(RSD)均 ＜13．3，準確度為 －2．4%～0．9%。受試者單劑量口服奧美沙坦酯片20、40和80 mg后平均血藥濃度－時間曲線見圖1，結果顯示3個劑量組的血藥濃度－時間曲線隨劑量增加而遞增。

圖1 3個劑量組健康受試者口服奧美沙坦酯片后平均血藥濃度－時間曲線

2.2 藥代動力學特征 受試者單劑量口服奧美沙坦酯片20、40和80 mg后體內過程符合二房室模型，Cmax、AUC值與給藥劑量呈顯著正相關(r=0．80，r=0．87，P ＜0．01)。3 個劑量組 tmax、半衰期(t1/2)和平均駐留時間(MRT)比較差異均無統計學意義(P＞0．05)，高劑量組表觀清除率(Cl/F)顯著高于低、中劑量組，差異均有統計學意義(P＜0．05)，見表1。

2.3 安全性 試驗期間所有受試者均未主訴不適、未發生不良反應，耐受性較好。

表1 3個劑量組健康受試者口服奧美沙坦酯片后主要藥代動力學參數(±s)

表1 3個劑量組健康受試者口服奧美沙坦酯片后主要藥代動力學參數(±s)

注:AUC為曲線下面積;低劑量組為單劑量口服奧美沙坦酯片20 mg/d，中劑量組為40 mg/d，高劑量組為80 mg/d;與低劑量組比較，aP＜0.05，與中劑量組比較，cP＜0.05

參數 低劑量組(n=10)中劑量組(n=10)高劑量組(n=9)2．7 ±1．4 2．6 ±0．8 2．8 ±1．0血藥濃度峰值(ng/ml)達峰時間(h)546．2 ±138．8 1049．2 ±418．2 1521．1 ±259．7 AUC0～72 h［ng/(h·ml)］4031．2 ±783．1 7628．2 ±2028．1 11705．3 ±2283．4 AUC0～∞［ng/(h·ml)］4049．3 ±784．9 7703．1 ±2002．2 11785．3 ±2246．2 8．6 ±1．1 9．2 ±3．9 8．9 ±2．4半衰期(h) 9．8 ±2．9 12．2 ±8．0 11．6 ±9．7表觀清除率(L/h) 5．1 ±1．0 5．5 ±1．2 7．0 ±1．4ac平均駐留時間(h)

3 討論

奧美沙坦酯設計為其活性代謝物——奧美沙坦的前體藥物，母藥經口服后可迅速轉化為奧美沙坦，通過拮抗AT1受體，松弛血管平滑肌，發揮降壓作用［12］。此外，奧美沙坦還能抑制血管緊張素轉換酶活性，下調升高的血管緊張素Ⅱ水平，保護心血管系統重構［13］。近年來，有關奧美沙坦對糖尿病的療效、高劑量下的治療作用及與其他藥物聯合應用的臨床研究也取得許多進展［14-15］。

研究表明，確切的降壓效果和良好的藥代動力學特性使奧美沙坦酯在臨床廣泛應用具有廣闊的前景［14，16］。奧美沙坦酯的推薦起始劑量為 20 mg或更低，日最高劑量為40 mg/d，但部分臨床試驗中每日最大劑量可達80 mg［6-7］。本試驗結果顯示，健康受試者口服20～80 mg奧美沙坦酯后母藥在體內迅速轉化為活性代謝物——奧美沙坦，3個劑量組受試者體內過程均符合二房室模型。此外，健康人口服給藥后奧美沙坦血藥濃度平均2．7 h達峰值，平均消除t1/2約為11．2 h，Cmax和 AUC與劑量呈正相關，在20～80 mg劑量范圍內表現出良好的線性關系。上述結果與國外研究結果相似［6-7］，表明口服奧美沙坦酯的人體藥代動力學的種族差異較小。從試驗結果中還可發現，受試者口服奧美沙坦酯的主要藥代動力學參數Cmax和AUC的變異較大，說明該藥存在較大的個體差異，提示臨床應用該藥時宜監測血藥濃度，針對不同個體制定適宜的臨床用藥方案。高劑量組 Cl/F值為(7．0±1．4)L/h，高于低、中劑量組，也可能與受試者的個體差異有關。

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