替格瑞洛聯合小劑量替羅非班對急性非ST段抬高心梗患者纖維蛋白原的影響及臨床觀察

李秀芬 葛振嶸 許力舒 姜述斌 帕爾哈提·吐爾遜

【摘要】 目的：探討替格瑞洛聯合小劑量替羅非班對急性非ST段抬高心梗（NSTEMI）患者纖維蛋白原的影響及治療的有效性和安全性。方法：選擇106例明確診斷為NSTEMI的患者，隨機分為對照組和觀察組，2組均給予阿司匹林、低分子肝素等藥物治療。觀察組給予替格瑞洛和小劑量替羅非班，對照組給予氯吡格雷及常規量的替羅非班，比較2組纖維蛋白原的變化及療效和安全性。結果：觀察組及對照組用藥7d及30d復合心血管事件（頑固性心絞痛+再發心肌梗死+死亡）均減少（P>0.05），觀察組治療7d血漿纖維蛋白原水平下降更明顯（P<0.01）。觀察組和對照組主要不良事件出血發生率分別為4.0%和5.0%（P>0.05），均無嚴重出血發生。結論：替格瑞洛聯合小劑量替羅非班在急性期對NSTEMI患者的血栓抑制作用更強，療效更好，且不增加出血風險。

【關鍵詞】替格瑞洛心梗纖維蛋白臨床觀察

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）07-0144-02

急性非ST段抬高心肌梗死的病理基礎為斑塊的破裂，在此基礎上血小板聚集導致冠脈血管的不完全閉合，是臨床的急危重癥，死亡率高。其中抗栓的環節包括纖維蛋白原水平的干預就顯得尤為重要，同時把握抗凝與出血的平衡也是一個非常關鍵、臨床尤為關注的問題。替格瑞洛為血小板的P2Y12受體拮抗劑，由于其快速強效的抗血小板作用，得到了近年來國內外指南在ACS患者治療的高度推薦（IB）。本文旨在探討急性期保守治療的NSTEMI患者更優勢藥物治療，進一步降低高危患者的病死率。

1. 對象與方法

1.1 對象

選擇2013-01—2014-02在我院住院的NSTEMI患者106例，發病時間不超過24h。入選患者的診斷均符合2007年中華醫學會心血管分會制定的≤不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南≥的診斷標準[1]。106例患者其中男性74例，女性32例；伴發疾病：高血壓病66例，糖尿病34例；觀察組56例，其中男性38例，女性18例。年齡：60-80歲，平均年齡：65.8±10.8歲。高血壓病36例，糖尿病20例；對照組：50例，其中男性36例，女性14例。年齡：62-78歲，平均年齡：64.6±9.37歲。高血壓病30例，糖尿病14例。2組患者在性別、年齡、伴發疾病、體重指數、空腹血糖、血壓水平、低密度脂蛋白及肌酐水平等方面的差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。106例患者均除外急性腦血管病變、肺栓塞、外周血管栓塞、各種急慢性感染、腫瘤、嚴重肝腎疾病、免疫系統疾病、血液系統疾病、近期出血性疾病、近期骨折、手術史。

表1一般臨床資料（ X±s）

項目 對照組（50例） 觀察組（56例）年齡/歲

男：女/例

體重指數（kg？m-2）

空腹血糖（mmol？L-1）

收縮壓/mmKg

舒張壓/mmHg

低密度脂蛋白（mmol/l）

血肌酐（umol/l） 64.60±9.37

36：14

22.79±0.46

5.73±0.57

127.92±3.14

81.52±1.81

3.01±0.15

88.49±1.83 65.8±10.81）

38：181）

21.97±0.491）

6.44±0.431）

136.31±3.051）

83.61±1.761）

3.08±0.141）

90.56±1.771）1）P>0.05

1.2 方法

2組患者均常規給予B-受體阻滯劑、他汀類藥物。入院當時開始應用阿司匹林、低分子肝素0.4ml 皮下注射，12小時1次，應用療程5-7d。對照組入院當時予以負荷量氯吡格雷300mg口服，其后氯吡格雷75mg每日一次；替羅非班（魯南貝特制藥有限公司生產）以0.1ug/kg/min的速度維持靜脈泵入24-72小時；觀察組入院當時予以負荷量180mg替格瑞洛（商品名倍林達 阿斯利康生產），其后替格瑞洛90mg 每日二次口服，替羅非班以0.05ug/kg/min的速度維持靜脈泵入72小時。兩組患者均加用泮托拉唑針每日一次靜點。

1.3 觀察指標

主要臨床終點指標：記錄用藥后7d及30d內出現的任何原因引起的心血管事件，包括復合心血管事件（指頑固性心絞痛數+再發心肌梗死數+死亡數）和各單項終點（頑固性心絞痛數、再發心肌梗死數、死亡數）。（2）纖維蛋白原分析：2組均于用藥前及給藥后3d、7d測定纖維蛋白原水平，比較2組纖維蛋白原變化。（3）住院期間任何出血事件：出血安全性評價按住院期間的出血事件，比較2組出血事件的差異。出血并發癥的定義采用TIMI標準[2]：①重度出血：血紅蛋白下降>50g/L，或紅細胞壓積下降>15%；顱內出血；②輕度出血：自發性肉眼血尿、嘔血或咯血，明顯出血，血紅蛋白下降>30g/L，但紅細胞壓積下降<15%；③無顯著意義出血：未達到上述標準的出血并發癥。

1.4 統計學處理

采用SPSS19.0軟件進行統計分析，計量資料用 X±s表示，治療前后2組比較采用成組t檢驗，2組治療前后采用配對t檢驗，計數資料用例數表示，差異比較采用x2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 主要臨床終點事件指標比較

表12組臨床終點事件指標比較 例（%）

時間 主要終點 對照組（50例） 觀察組（56例）

7d

30d

復合心血管事件

單項終點頑固性心絞痛

再發心肌梗死

死亡

復合心血管事件

單項終點

頑固性心絞痛

再發心肌梗死

死亡 3（0.06）

1（0.02）

1（0.02）

1（0.02）

3（0.06）

2（0.04）

1（0.02）

0（0.00） 2（0.03）①

1（0.02）

1（0.02）

0（0.00）

2（0.03）①

1（0.02）

1（0.02）

0（0.00）與對照組比較，① P>0.05

2.2 纖維蛋白原分析

對照組及觀察組3d、7d纖維蛋白原水平較用藥前明顯下降（P<0.01）；用藥3d觀察組較對照組纖維蛋白原水平數值下降，但統計學無差異（P>0.05）；用藥7d觀察組較對照組纖維蛋白原水平下降更明顯（P<0.01），結果見表2.

表22組纖維蛋白原水平比較 （g﹒L-1）

用藥前 3d 7d觀察組

對照組 4.21±0.49 1）

4.18±0.51 1） 3.16±0.08 1）

3.21±0.10 1） 2.18±0.13 2）

3.01±0.20 2）1）P>0.05 2）P<0.01

2.3 安全性評價

對照組治療期間出現2例出血事件，均為牙齦出血，發生率為4%；，觀察組治療期間共出現3例出血事件，2例為牙齦出血，1例為痰中帶血，發生率為5%；兩組無統計學差異（P>0.05）。均未出現嚴重出血，無停藥及減量使用抗血小板藥物的情況。

3 討論

急性冠脈綜合征包括非ST段抬高心梗的病理生理機制為動脈斑塊破裂，血栓形成，血小板的激活和活化在其中起著重要作用。因此，如何選用抗血小板藥物治療急性冠脈綜合征，已經成為目前關注的焦點。其中，血小板P2Y12受體拮抗劑近年來研發種類較多，P2Y12受體與血小板Gi蛋白偶聯，該受體與ADP高親和力的結合，在增強血小板顆粒釋放、血栓烷的生成、維持GPIIb/IIIa活化和穩定血小板聚集中起著重要作用，因此，P2Y12受體拮抗劑成為抗血小板藥物的研究靶點，臨床應用日益廣泛。替格瑞洛是首個可逆的P2Y12受體拮抗劑，屬于環戊基三唑嘧啶類藥物，并不經過肝臟代謝，可逆性直接抑制血小板P2Y12受體。服藥30分鐘后血小板抑制率達41%，2小時后可達90%的血小板抑制率，而氯吡咯雷6-8小時才能達到60%的血小板抑制率[3]。替格瑞洛的另一獨特之處是其增加血中腺苷的含量，具有抗炎、心臟保護意義[4]。

2009年PLATO研究[5]納入18624名急性冠脈綜合征患者，采用隨機、雙盲、安慰劑對照的方法，對比了口服替格瑞洛和氯吡咯雷預防心血管事件的效果，隨訪12個月，替格瑞洛組的主要復合終點事件（血管疾病、心肌梗死或中風造成死亡）發生率顯著少于氯吡咯雷組（9.0%vs10.7；HR：0.84；95%CI0.75-0.94；P=0.0025）.嚴重出血事件發生率無明顯差異（HR：1.04；95%CI：0.95-1.13；P=0.43）。

本研究結果表明：觀察組及對照組用藥7d及30d復合心血管事件（頑固性心絞痛+再發心肌梗死+死亡）均減少，替格瑞洛組數值上下降更明顯，可能由于樣本量等因素在統計學上無明顯差異，同時對比出血風險，替格瑞洛較氯吡咯雷無增加，有統計學意義，這與PLATO研究結果基本一致。

大量研究表明，血漿纖維蛋白原升高是冠心病發病的一項獨立危險因素。纖維蛋白原是由肝細胞合成的一種糖蛋白，屬于急性期反應蛋白，纖維蛋白原濃度增加影響內皮細胞功能，并釋放炎性因子使被粘附血管產生炎癥反應，造成血管壁局部形成微血栓，從而促進動脈粥樣硬化的形成和發展，并可導致斑塊纖維帽穩定性降低而使斑塊破裂。本研究結果顯示，觀察組治療7d血漿纖維蛋白原水平下降更明顯（P<0.01），這一研究結果預示著替格瑞洛組在急性期對急性冠脈綜合征的病情發展有著更優勢的抑制作用。這與余蓉輝[6]

認為纖維蛋白原水平影響冠心病的發病與病變程度，對預測心血管事件和判斷冠脈病變嚴重程度有著重要的臨床價值相一致。

總之，抗血小板治療，防治血栓形成始終是一把雙刃劍，臨床應用過程中應權衡利弊，許多P2Y12受體拮抗劑相對氯吡咯雷，可以更快、更強地抑制血小板聚集，而且不受基因多態性的影響，不增加出血風險，在治療急性冠脈綜合征患者中優勢更顯，值得臨床推廣應用，并在應用中不斷總結，取得更堅實的理論基礎。

參考文獻

[1] 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會。2007中國不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（4）：295-304

[2] RAZAKJR OA， TAN HC，YIP WL，et al. Predictors of bleeding complications and thrombocytopenia with the use of abciximab during percutaneous coronary intervention[J].J Interv Cardiol，2005，18：33-37

[3] Gurbel PA， Bliden KP， Butler K，et al. Randomized double-blind assessment of

The ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease： the ONSET/OFFSET study. Circulation.2009；120（25）：2557-2585

[4] Van Giezen JJ， Sidaway J，Glaves P，et al. Ticagrelor inhibits adenosine uptake in vitro and enhances adenosine-mediated hyperemia responses in a canine model.J Cardiovasc pharmacol Ther.2012 Jun；17（2）：164-172

[5] Del Zoppo G J， Levy D E，Wasiewski W W，et al. HyperFibrinogene-mia and functional outcome from acute ischemic stroke [J]. Stroke，2009，40：1687-1691

[6] 余蓉輝，血漿纖維蛋白原、D-二聚體檢測對冠心病的意義[J].中國醫藥指南.2012，22（3）：264-265