糖尿病骨量喪失的病理基礎

于曉華 于曉紅 劉樹泰 柳忠豪

【摘要】糖尿病是由于缺乏胰島素或胰島素敏感性降低引起的病理狀態。糖尿病的嚴重并發癥之一，是I型和II型糖尿病患者骨量喪失，骨折的危險增加。在口腔領域，糖尿病一直是牙種植的絕對或相對禁忌癥，并且糖尿病通常和牙周病同時存在，造成牙周損傷。本文主要就糖尿病與骨量喪失的關系進行綜述，旨在探討糖尿病與骨量喪失的相關性及其機制，為臨床預防、治療提供參考。

【關鍵詞】糖尿病；骨代謝；晚期糖化終產物（AGE）；成骨細胞；脂肪細胞因子；炎癥因子；牙槽骨

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949(2014)07-0401-01

基金項目 泰山學者海外特聘專家項目 （編號tshw20120233）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組以高血糖為主要特征的代謝紊亂性疾病。有三種主要類型：I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病。本文重點介紹I型和II型。糖尿病的并發癥包括冠狀動脈疾病、視網膜病變、腎病、高血壓、高脂血癥、神經病變與血管疾病，除此之外，越來越多的證據表明，糖尿病會直接影響到骨組織改建［1］。

骨改建是一個復雜的過程，伴隨著骨密質和骨松質的更新來維持骨骼的完整性和特性。骨組織健康是由骨吸收和骨形成之間的平衡來調控的，主要依賴于骨改建過程中成骨細胞(osteoblast，OB)和破骨細胞(osteoclast，OC)的數目及活性。當骨吸收增加（OC活性增加）和（或）骨形成減少（OB活性減少）時就會導致骨量減少。

1糖尿病與骨量喪失

骨量減少、骨質疏松和骨折風險增加是成年人I型糖尿病潛在的并發癥。在大多數的I型糖尿病患者中，骨密度是下降的。一項針對48名青少年男性和女性糖尿病患者（平均年齡15歲）的研究，采用雙能X線測量儀（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)評價腰椎和股骨近端的骨量和骨結構，同對照組相比，糖尿病男孩的骨礦物質含量低10%，女孩低5%［2］。

而與健康對照組比較，II型糖尿病通常伴隨骨密度正常、減少或增加。差異被認為可能與不同的患病病程、疾病多樣性、治療方法各異相關，甚至可能因為測量骨密度的方法不同而導致差異。動物實驗也顯示糖尿病可影響新骨形成，骨量減少，Shyng通過腹腔注射佐鏈脲菌素（STZ）建立大鼠糖尿病模型，發現糖尿病大鼠平均股骨骨松質量為40.9%，而非糖尿病組平均股骨骨松質量為54.3%，且具有明顯差異性（P<0.01）Claudia Kelly通過腹腔注射佐鏈脲菌素（STZ）建立糖尿病大鼠動物模型，并且通過絲線結扎牙頸部建立牙周炎動物模型，研究表明糖尿病可增加牙周炎大鼠的牙槽骨吸收水平（6.36±2.41,3.58±2.44）［3］，Wilmowsky通過觀察糖尿病小型豬種植體周圍骨結合狀態研究發現糖尿病可影響軟硬組織的病理改建過程，種植體-骨結合（BIC）明顯下降（DM 60.95±17.45，對照組83.95±14.81）。研究表明糖尿病可影響種植體周圍骨礦化和新骨形成［4］。

2 糖尿病骨量喪失增加的細胞學原因分析

2.1 OB和OC

OB分化成熟過程中，分泌骨鈣素（osteocalcin，OCN）并促進骨形成。在糖尿病患者和糖尿病小鼠動物模型中，血清OCN水平下降。在基因表達水平上，研究發現OCN mRNA水平表達降低，伴隨I型糖尿病小鼠的礦物沉積率下降，骨形成減少。

同樣地，在I型糖尿病小鼠模型中OB也減少高達10%，糖尿病（高血糖）可以抑制體外培養的OB增殖，導致成骨相關因子的表達下降。此外，一些研究表明，同對照組相比，糖尿病患者中末端脫氧核苷酸轉移酶介導的dUTP缺口末端標記（terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling，TUNEL）陽性染色細胞增加，并且在炎癥狀態下陽性率增加，表明OB的死亡也可能是OB的數量和下降的原因之一。

在大多數I型糖尿病患者中，OC活性似乎并未發生改變甚至下降。在I型糖尿病小鼠模型中，OC參數指標通常是不改變或者降低的，只有少數的研究發現OC因子表達增加。相反，在II型糖尿病男性患者，OC的活性明顯增加，血漿中抗酒石酸酸性磷酸酶和尿中骨吸收標記物（如I型膠原羧基末端肽和I型膠原N-端肽）也明顯升高。這些結果表明，OC的活性在II型糖尿病患者顯著增加［5］。

2.2 骨髓脂肪和脂肪細胞因子的作用

骨髓脂肪和骨密度往往呈現負相關聯系，由于來自共同的間質細胞前體，成脂肪變取代成骨轉化是常見現象。在I型糖尿病中，過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated receptor -γ, PPARγ）激活可促進干細胞向脂肪細胞分化，增加骨髓中脂肪組織的含量，同時伴有骨密度的下降和間充質細胞分化的轉變［6］。因此，某些降糖藥物（如羅格列酮）通過激活PPAR-γ，降低II型糖尿病高血糖狀態、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥，同時可以誘導骨髓脂肪組織的增多進而增加骨折的風險。

瘦素是一種脂肪細胞因子，可以通過改變骨重建過程而影響骨骼健康，缺乏瘦素在小鼠表現出骨量減少及骨髓脂肪增多。在I型糖尿病小鼠動物模型中，瘦素水平明顯受到抑制，瘦素缺乏小鼠表現出骨松質增加。另有研究表明，瘦素對骨皮質具有促進成骨的作用，并促進間充質干細胞向OB分化，抑制向脂肪細胞分化。

2.3 炎癥因子和感染的作用

除了對PPARγ和脂肪細胞因子的影響，慢性高血糖還可誘導炎性因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNFα）的表達，TNFα可抑制OB分化和活性，增加OB凋亡。I型糖尿病小鼠除了表現出血漿TNF-α濃度升高外，骨組織的TNF-α mRNA表達水平也較正常對照組水平明顯升高，應用TNF-α抑制劑可減少糖尿病所誘導OB凋亡。健康和糖尿病小鼠OB體外共培養發現：糖尿病小鼠OB可見大量細胞凋亡，加入TNF-α中和抗體之后，可減少OB的凋亡，進一步證實了炎癥和TNF-α在誘導OB的凋亡中的作用。

有研究表明II型糖尿病可增加脂肪沉積，進而促進促炎性細胞因子和脂肪的合成和分泌，脂肪組織分泌的細胞因子，如白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6），白細胞介素8（Interleukin-8，IL-8）、TNFα，可以同時激活OC的骨吸收和減少OB的分化［7］。

3 糖尿病骨量減少的分子機制

3.1 糖基化終產物

非酶糖基化蛋白又稱晚期糖化終產物(advanced glycation end products，AGE)，是通過碳水化合物和蛋白質之間的酶促反應形成，隨著時間的延長，在糖尿病機體中逐漸增加，并且這一酶促反應是不可逆過程。體內AGE含量與糖尿病并發癥的程度密切相關，AGE影響骨代謝主要的原因是大多數骨基質的構成成分、I型膠原蛋白，都是AGE的作用靶點［8］。此外，AGE可促進膠原交聯，從而減少骨組織韌性和延展性、增加脆性。因此，AGE可部分解釋I型和II型糖尿病患者中骨量減少。

除此之外，AGE也可以通過與AGE特異性受體（receptor for AGEs，RAGE）相結合，當AGE和RAGE結合之后，核轉錄因子kappa B(nuclear transcription factor-KB，NF-κB)活性和活性氧水平相應的增加，導致OB的分化下降，OC導致的骨吸收增加

3.2 胰島素信號

糖尿病的嚴重程度與胰島素的分泌量密切相關，已經有研究證明胰島素有促進骨細胞內氨基酸蓄積、刺激骨膠原合成和核苷酸形成的作用，胰島素缺乏使成骨細胞數目減少，活性降低，通過對骨細胞的多種代謝作用而影響骨的形成和轉換胰島素不足將導致OB的數目和活性下降。付永偉 何紅兵發現胰島素處理之后可促進體外培養OB增殖和減少OB凋亡。OC表面也可表達胰島素受體，體內實驗研究發現胰島素能夠抑制體內OC活性。胰島素對骨的合成代謝作用是通過胰島素樣受體因子-1（insulin like growth factor-1,IGF-1）和IGF-1受體（IGF-1 receptor,IGF-1R）介導的。胰島素缺乏導致IGF-1結合蛋白（IGF-1 binding protein,IGFBP-1）增加，使游離IGF-1水平下降，對骨合成代謝的作用降低［9］

除胰島素外，胰島素信號缺失導致胰島素抵抗也可能是糖尿病骨損傷的另一個原因。最新公布的數據表明，OB表面的胰島素受體可被胰島素激活，觸發OC介導的骨吸收，而敲除該受體基因的小鼠，表現出胰島素抵抗、肥胖、骨質疏松、骨形成減少和骨折愈合緩慢。

3.3 鈣調節激素水平和信號轉導的失衡

糖尿病另一個微血管并發癥是糖尿病腎病，糖尿病腎病可能導致糖尿、蛋白尿，并增加尿中丟失的鈣、鎂、磷，進而影響骨形成和骨轉化。

另外，維生素D對維持骨骼健康發揮重要作用，血清1-25羥基維生素D（1,25-(OH)2D3）可反映個人維生素D含量。Lozano D發現，糖尿病高風險患者，通過提高血清中1,25-(OH)2D3水平可降低其風險因素，維生素D直接影響OB活性，缺乏將導致高骨折風險。

同樣，甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是血清鈣離子水平和骨重建的一個關鍵的調節因子，在糖尿病患者中，PTH水平下降，這可能是II型糖尿病患者骨轉化減少的一個潛在原因。對糖尿病大鼠應用PTH治療可補償已發生的骨損傷和已減少的骨密度，改善骨組織強度。一些研究表明PTH可促進小鼠OB中 OCN、IGF-1、成纖維細胞生長因子（Fibroblast Growth Factor，FGF）、基質金屬蛋白酶-1/-13(Matrix metalloproteinases -1/-13，MMP-1/13)的表達，促進骨形成和骨轉化［10］。因此，甲狀旁腺激素水平失衡（高或低）將導致骨喪失和骨折風險性增加。

4 糖尿病與牙槽骨骨改建

牙槽骨吸收和感染是糖尿病患者常伴有的口腔癥狀，主要表現為：拔牙窩的延遲愈合、種植體周圍骨形成減少和骨吸收增加，牙周炎加重牙周骨吸收增加。大量研究表明糖尿病患者牙槽骨喪失明顯增加。

4.1 細胞凋亡

細胞凋亡是有特定的信號分子啟動，在基因調控下自我消亡的過程，大量研究表明：細胞凋亡可能是糖尿病牙周損傷的另一原因，骨細胞的數量及活性對骨量的維持起著重要作用，付永偉等在研究中發現：糖尿病牙周病與成骨細胞凋亡存在密切聯系，對牙槽嵴部位的骨細胞計數結果表明，糖尿病牙周炎組（DP）單位面積骨細胞數目較牙周炎組（P）數量減少，此外細胞凋亡檢測發現DP組具有較高的細胞凋亡率，這提示糖尿病可能通過加強炎癥過程中骨細胞的凋亡減少骨細胞的數量，促進牙周炎骨喪失。

Juliete Aparecida F通過建立糖尿病大鼠牙周炎模型，通過組織和形態學分析，破骨細胞計數發現牙周炎可導致牙槽骨吸收，牙槽嵴部位破骨細胞數目增多，而單獨糖尿病也可促進牙槽骨吸收和破骨細胞數目的增多,研究表明破骨細胞數目和活性增強在糖尿病牙槽骨吸收中發揮重要作用［11］。

4.2炎癥

炎癥是糖尿病和牙周炎及種植體周圍炎的共同特征，Dieudonne等通過對糖尿病加重牙周組織的破壞的內在機制進行了大量的研究，認為糖尿病可能通過延長炎癥反應的時間來改變細菌和宿主之間的相互作用，加重牙周組織之間的破壞［12］。

牙周炎患者的齦溝液中可檢測出高濃度的炎癥介質TNF-α,IL-1β，其中以TNF-α作用最為顯著，TNF-α可以使組織表面胰島素受體數目減少，活性降低，引起胰島素抵抗，同時，TNF-α還可調節中性多形核白細胞（PMN）的浸潤與激活，進一步加重胰島素抵抗和血糖水平升高，造成惡性循環。

TNFα對骨代謝的影響是通過對破骨細胞的增殖、分化及成熟而介導的。國內外研究均證實，它既能直接促進破骨細胞前體細胞的有絲分裂和分化，又能間接激活成熟的破骨細胞，增強其吸收功能。

除糖尿病患者表現為高濃度IL-1，TNF-α,PGE2外，同時還伴隨有多形核白細胞（PMN）缺陷，通常具有吞噬、趨化和殺菌功能方面的缺陷。與非糖尿病患者相比，糖尿病伴有牙周炎患者伴有明顯PMN趨化功能下降以及中性粒細胞凋亡增加，進而導致滯留于牙周組織中的中性粒細胞增加，導致MMPS和ROS釋放進而促進牙周組織進一步損傷

AGE在牙周組織中的積聚可能在糖尿病牙周骨喪失中發揮重要作用，AGE與其受體相結合促進炎癥介質如：IL-1β，TNF-α和IL-6的合成上調，另外AGE的合成導致ROS合成增加，促進氧化應激的發生，進而內皮細胞的變化和血管損傷。此外AGE可造成中性粒細胞呼吸爆發，顯著增加牙周炎癥的局部組織損傷，最后，AGE通過抑制骨修復和骨形成，減少骨基質的合成從而抑制骨組織代謝

4.3 胰島素抵抗

有研究證實：骨組織也是胰島素敏感組織，成骨細胞表面存在高親和性的胰島素受體，胰島素通過葡萄糖轉運蛋白1和3調控葡萄糖的吸收，劉洪臣等研究表明高糖狀態下，下頜骨成骨細胞葡萄糖攝取無明顯變化，但GLUT1表達明顯增加，提示細胞存在著應激性的調控機制，應用胰島素對葡萄糖攝取也無明顯影響，但下調了GLUT1的表達，說明胰島素刺激的糖轉運活動的反應性明顯下降，即成骨細胞發生了胰島素抵抗。高糖引起的胰島素抵抗的狀態可能是導致糖尿病骨改變的發病機制之一［13］。

4.3血管內皮生長因子（VEGF）

血管內皮生長因子（VEGF）是已知的最強的的促血管生長因素，可增加微血管通透性，誘導新血管的形成，提高組織血供。高秀秋等研究發現，糖尿病能顯著增加牙齦組織VEGF陽性表達，且表達主要定位于牙齦上皮細胞、血管內皮細胞和炎細胞（巨噬細胞和漿細胞）的細胞漿中，可能的機制是：炎癥狀態下的牙齦組織，血管周圍結締組織破壞，膠原崩解，組織內部產生空隙由炎癥細胞和結締組織填滿，糖尿病患者由于體內代謝紊亂，血管內外氧交換障礙，導致廣泛缺氧，進而刺激VEGF的增多，VEGF與其受體結合而介導血管內皮增殖，導致新生血管的形成，加重炎癥細胞在局部的堆積。另一方面，誘導毛細血管通透性的提高，使炎癥細胞核液體滲出增多，局部組織水腫，繼發局部缺氧，加速炎癥發展，又加劇VEGF的產生，形成惡性循環。提示通過控制VEGF的分泌抑制血管的增生達到控制牙周炎和糖尿病的發展的目的，可能是未來的發展方向。

綜上所述，糖尿病會導致骨質流失，增加骨折的風險。糖尿病骨質喪失的機制是復雜的，其中可能涉及多個介質，分子機制仍未完全明確，未來的方向需要進一步研究糖尿病對骨改建的影響，了解其中的分子機制，為臨床預防和治療提供參考。

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