有關(guān)FXR調(diào)節(jié)代謝方面的研究進(jìn)展

李曉明

【摘要】FXR作為一種膽汁酸激活的核受體, 通過調(diào)控一系列靶基因的表達(dá), 在代謝方面的發(fā)生發(fā)展中有重要影響。因此, FXR有望作為治療臨床上代謝相關(guān)疾病的藥物新靶點(diǎn)。因而對FXR在調(diào)節(jié)代謝方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】法尼酯X受體；FXR；NR1H4；激動(dòng)劑

【中圖分類號】R816 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949(2014)07-0604-01

1、核受體

核受體(NRs)是被激活的轉(zhuǎn)錄因子的配體。這個(gè)大家庭包括48個(gè)成員；其中N法尼酯衍生物X受體(FXR)是核受體超家族成員的一員, 其包括維生素D受體、組成型雄甾烷受體、孕烷受體、肝X受體α、肝X受體β，它屬于核受體DNA，作為一個(gè)單體或者有共同配體的異質(zhì)二聚體，去調(diào)節(jié)涉及到的膽汁酸、脂質(zhì)、糖類等各種基因的表達(dá)［1］。

2、FXR

FXR具有典型的核受體結(jié)構(gòu), 即氨基端配體非依賴的轉(zhuǎn)錄活化域(AF1), DNA結(jié)合域(DBD), 鉸鏈區(qū), 配體結(jié)合域( LBD), 羧基端配體依賴的轉(zhuǎn)錄活化域( AF2)等［2］。目前,已在人、大鼠和小鼠等多個(gè)物成功克隆 FXR基因［3］。FXR屬于配體活化依賴性轉(zhuǎn)錄因,當(dāng)激動(dòng)劑結(jié)合LBD 時(shí)可以激活FXR,FXR與RXR/NR2B1 形成異源二聚體，并結(jié)合于FXR反應(yīng)原件, 最后通過改變FXR受體構(gòu)象導(dǎo)致抑制因子或活化因子抑制或活化基因轉(zhuǎn)錄及調(diào)整多種靶基因表達(dá)；FXR也可以單體形式直接與DNA結(jié)合并發(fā)揮基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用［2］。

3.1 FXR與膽汁酸代謝

有三條通路可以解釋膽汁酸抑制自身合成的分子機(jī)制。1：膽汁酸經(jīng)回腸的重吸收后返回肝臟會(huì)可引起FXR激活,導(dǎo)致作為FXR的靶基因SHP的表達(dá)增加，SHP與肝X受體同源物(LRH-1, NR5A2)結(jié)合,使其活性受到抑制；LRH-1是調(diào)控膽固醇7a-羥化酶（CYP7A1）基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子之一，LRH-1的活性受抑制則導(dǎo)致CYP7A1的表達(dá)抑制,從而使得膽汁酸的合成抑制；2、3：1）、通過用GW4064或者膽汁酸激活腸中FXR表達(dá)會(huì)增加小鼠成纖維細(xì)胞生長因子 15 /人成纖維細(xì)胞生長因子19的基因的表達(dá),分泌出來的FGF15與定位于肝細(xì)胞的細(xì)胞膜上FGFR4受體結(jié)合,使JNK通路的激活,導(dǎo)致CYP7A1基因表達(dá)受到抑制；2）、膽汁酸自身也可以通過直接激活JNK通路來抑制CYP7A1基因表達(dá)［4］。FXR誘導(dǎo)回腸膽汁酸結(jié)合蛋白、肝臟膽鹽輸出泵和有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體復(fù)合體基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)膽汁酸排泄與肝腸循環(huán)［5］；具體機(jī)制如下：膽汁酸在肝臟合成后被肝細(xì)胞膽管側(cè)膜上的外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體膽酸鹽外排泵、多藥耐藥相關(guān)蛋白2及多藥耐藥蛋白3泵入膽小管, 隨膽汁進(jìn)入小腸并被重新吸收入血, 隨門脈血進(jìn)入肝臟, 被肝細(xì)胞基底膜上的攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體鈉離子依賴性牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽攝取進(jìn)入肝細(xì)胞［7］。

3.2 FXR與脂質(zhì)代謝

1）、有研究發(fā)現(xiàn)FXR基因敲除小鼠體內(nèi)的血漿高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平升高和肝臟中清道夫受體(SR-BI)表達(dá)減少，SR-BI被在部分膽固醇逆行運(yùn)輸途徑中將HDL膽固醇運(yùn)到肝臟的過程中起重要作用，F(xiàn)XR激活會(huì)誘導(dǎo)SR-BI的表達(dá)；2）、SREBP-l c是調(diào)節(jié)參與脂肪酸和甘油三酯合成許多基因的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,有研究表明FXR抑制通過SREBP-lc基因表達(dá)后可降低肝臟甘油三酯的合成和分泌；3）、FXR激活也可以通過增加在肝臟中表達(dá)的受體(如極低密度脂蛋白受體VLDL受體和syndecan-1的表達(dá)來增加脂蛋白的清除和apoC-II的表達(dá)量；4）、FXR激活會(huì)減少apoC-III和ANGTPL3表達(dá)水平,這兩個(gè)蛋白都會(huì)抑制脂蛋白脂酶的活性；5）、FXR還會(huì)誘導(dǎo)PPARα的表達(dá)來促進(jìn)脂肪酸β氧化；綜上所述,通過激活FXR,抑制肝臟甘油三酯分泌、脂肪合成和增加富含甘油三酯的脂蛋白從血液的清除,從而降低了血清脂質(zhì)的水平［4］。

3.3 FXR與糖代謝

激活肝臟的FXR通過調(diào)節(jié)糖異生、糖原合成和增加胰島素敏感性來調(diào)節(jié)糖代謝的平衡：1）、激活肝臟的FXR可抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶mRNA的水平, 使肝臟糖原儲(chǔ)存增加，降低血糖;2）、激活肝臟的FXR可以改善分化的3T3-L1細(xì)胞中胰島素通路的敏感性以及胰島素刺激的葡萄糖吸收［4］;3）、激活肝臟的FXR可以激活PPARγ共活化劑-1α，進(jìn)而激活糖皮質(zhì)激素受體和肝細(xì)胞核因子來抑制糖異生，進(jìn)餐后可以刺激胰島素的分泌，在胰島素的作用下{S REBP -1 c 轉(zhuǎn)錄及表達(dá)的因素是胰島素及LXR，胰島素可誘導(dǎo) S REBP - 1 c 的表達(dá)及成熟, 而 LXR 主要誘導(dǎo) SREBP - 1 c 的轉(zhuǎn)錄［6］。}激活肝臟的FXR，從而激活誘導(dǎo)FGF15/19分泌，進(jìn)而通過激活CREB-PGC1α通路抑制糖異生，從而調(diào)節(jié)餐后血糖穩(wěn)態(tài);4）、有研究表明FXR激動(dòng)劑6-α乙基鵝去氧膽酸能夠有效緩解代謝性綜合征家兔模型的胰島素抵抗癥狀，從而調(diào)控血糖平衡［5］;5）、有研究表明FXR在胰島的β細(xì)胞上有表達(dá)，通過基因組和非基因組的影響來調(diào)節(jié)胰島素的信號，基因組的影響包括KLF11介導(dǎo)的刺激胰島素基因表達(dá)，非基因的影響包括在β細(xì)胞上一個(gè)Akt 介導(dǎo)的刺激葡萄糖誘導(dǎo)的GLUT2的遷移［8］。

3.4 FXR與肥胖

有研究證明膽汁酸可以增加代謝速率，它能推測被膽汁酸激活的FXR可能通過對能量消耗產(chǎn)生影響來影響體重［9］。有研究表明在旁系同源基因里沒有或者存在37位的丙烯酸配體結(jié)合域，獲得FXR對膽汁酸的敏感性可能是高等脊柱動(dòng)物成熟的被進(jìn)化壓力產(chǎn)生的作為膽汁酸和膽汁酸代謝的“分子利用”的一個(gè)例子［10］。

展望未來

FXR在調(diào)節(jié)代謝方面有重要影響，為治療代謝相關(guān)疾病提供新思路。

參考文獻(xiàn)

［1］Yan-Dong Wang ，Wei-Dong Chen , David D Moore , et al.FXR: a metabolic regulator and cell protector，Cell Research (2008) 18:1087-1095.