當前我省新版GMP認證存在問題及對策研究

福建省藥品不良反應監測中心（350001）吳正善

福建省柘榮縣食品藥品監督管理局（355300）劉曉霞

自2011年3月國家實施《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》[1]（以下簡稱“新版GMP”）以來，各地區加大宣傳實施力度，部分藥品生產企業已經率先通過新版GMP認證，發揮了良好的示范帶頭作用。但總體來看，距離實現預期目標仍有較大差距，有的地方推進緩慢，少數企業存在等待觀望心理，實施進展不平衡的問題仍很突出，特別是無菌制劑生產要在2013年底實現預期目標，任務尤為緊迫。為更好地推進我省新版GMP，筆者從認證管理的角度對福建省2011年5月～2013年6月藥品生產企業新版GMP認證檢查中發現的主要問題進行分析，以期為相關工作提供參考。

1 檢查工作基本情況

截止2013年6月底，我省共組織新版GMP現場檢查17次，涉及企業16家（有1家企業2次申請），認證范圍涉及片劑、膠囊劑、乳膏劑、軟膏劑、搽劑、丸劑、洗劑、口服溶液劑、栓劑、糖漿劑、煎膏劑、原料藥、中藥飲片、醫用氧（氣態）等。檢查結果見附表1。

2 現場檢查發現的缺陷項目概況

2.1 缺陷項數量情況 經對現場檢查報告的審查，17次現場檢查合計發現缺陷233項，其中嚴重缺陷0項；主要缺陷18項；一般缺陷215項。單次檢查發現主要缺陷最多者3項，最少者0項；單次檢查發現一般缺陷最多者17項，最少者9項。

2.2 缺陷項分布情況 除總則及附則外，新版GMP正文的12章節中均發現存在缺陷項。通過對現場檢查存在的缺陷項進行統計分析后發現，缺陷相對集中在質量控制與質量保證、文件管理等2個章節，其次為設備、機構與人員、物料與產品、確認與驗證、生產管理、廠房與設施等6個章節，自檢、產品發運與召回、質量管理、委托生產與委托檢驗等章節缺陷項較少。缺陷數目情況詳見附表2。（注：該附表僅對GMP正文213條缺陷進行統計，未將20項附錄缺陷項列入）

2.3 缺陷項出現頻次情況 上述現場檢查發現的213條缺陷項，共涉及規范內容96條，其中出現3次以上（含3次）的缺陷內容共有23項，合計130項，占檢查發現總缺陷項目數的61.0%。各缺陷項出現頻次情況詳見附表3。

3 現場檢查缺陷項目分析

16家企業出現頻次較高缺陷項目[2]及存在主要問題，詳見附表4。

4 實施新版GMP存在的主要問題

經對檢查中發現缺陷項目的綜合分析，新版GMP實施過程中主要存在以下四方面問題。

4.1 部分企業對新版GMP實質理解不到位部分企業未能從質量管理體系和風險管理體系高度上準確把握新版GMP精髓，未完全主動將藥品GMP的精髓有機地融入到其質量體系管理的各個環節中，產品質量的風險管理在生產操作中還未得到有效貫徹，將新版GMP簡單的理解為硬件改造和軟件增補。企業在改造新版GMP中，仍把95%的資金投在硬件改造上，硬件設計過度依賴設計院、機械設備過多依托設備廠家，不善于把質量管理體系各主要要素有機結合起來，摸索出一套適合新版GMP要求的體系架構。

4.2 企業質量管理制度與實際操作分離 部分企業未能結合自身的品種劑型特點、管理模式、人員結構、現有的生產條件以及如何有效降低質量風險的實際，客觀地起草編寫操作規程，而是更多地停留在表面文章上，生搬硬套、機械應用，導致制定的規程不具有操作的一致性和重現性，風險控制意識不強，與實際操作形成相分離，形成“二張皮”。

4.3 企業質量管理和崗位操作人員素質亟待提高 從上述缺陷項目中可以看出，企業有的崗位操作規程該規定的內容沒有規定；有的生產或檢驗操作過程該記錄的內容未記錄、該復核的未復核；有的生產過程中出現偏差不知道該如何處理；有的倉管人員對產品不按規定放行等，均不同程度地反映出企業質量管理人員及技術人員質量管理意識淡薄，專業水平不高的問題。

4.4 檢查員隊伍專業水平參差不齊 目前藥品GMP認證檢查員的專業水平、檢查能力與新版GMP要求還存在不少差距。部分認證檢查員對條款的解讀以及對缺陷項目的評價還存在一定差異。新版GMP現場檢查要求檢查員必須具備廣泛的專業知識和豐富的藥品生產經驗，而部分資深檢查員輪崗后基本無法參加現場檢查，新培訓檢查員的知識和經驗不足尚不能獨立開展藥品檢查工作，由此造成高素質檢查員抽調難的問題。

附表1 檢查結果表

附表2 缺陷內容分布表（按出現頻次高低排序）

附表3 現場檢查項目出現頻次情況表（按出現頻次高低排序）

5 建議

5.1 嚴格執行規定，維護政策的嚴肅性 目前我省部分老企業仍存在等待觀望的僥幸心理，希望國家總局今后會有延期實施或其他寬松政策出臺。因此，筆者建議：①應進一步加大實施新版GMP的宣傳力度，提高企業實施新版GMP的主動性與自覺性，并積極采取措施，幫助企業解決在實施新版GMP過程中遇到的實際困難和問題，推動新版GMP的有效實施；②對2013年底前未達到新版GMP要求的高風險生產企業，應嚴格按照規定一律責令停產，給還在等待觀望的普通制劑生產企業以警示作用，同時也維護政策的嚴肅性。

5.2 注重源頭設計，盡快出臺醫藥設計領域的指導原則 質量源于設計，新版GMP強調企業應根據自己的使用目的、環境、用途等對設備、廠房、硬件設施系統等提出自己的期望使用需求說明，編制針對自身產品的個性化URS（用戶需求說明）方案。URS是用戶對該設備/系統的具體輸出要求的詳盡描述，是設備/系統的設計依據，決定了設備/系統的性能，是實現新版GMP的根本要素和風險管理的基礎。筆者建議盡快出臺醫藥設計領域的規范或指導原則，促進國內設計人員深入領會新版GMP精神，促進設計人員與GMP認證人員對新版GMP理解和認識的有機統一，從而使質量風險管理思想在設計的全過程中得以體現。

5.3 加大培訓力度，提升企業人員素質據對企業實施新版GMP的調查摸底，絕大部分企業對實施新版GMP不是不想做，而是不知道怎么做才能少走彎路。新版GMP的規定如何準確地理解和把握，對此企業比較茫然。同時，針對新版GMP實施以來企業普遍存在的內部培訓不到位，人員素質較低，質量管理意識不強等重點問題，建議省局及企業所在地設區市局能進一步加強對企業法人，質量管理人員以及關鍵技術崗位人員的重點培訓，同時進一步加大對藥品生產企業實施新版GMP的幫促指導力度，有效推動我省新版GMP的貫徹實施。

附表4 16家企業缺陷項目概況

5.4 建立專職檢查員隊伍，確保認證公平、公正 一支相對穩定的藥品GMP檢查員是保證檢查任務完成的重要前提條件。藥品GMP檢查員專職化，既是國際通行的做法，也是切實強化培訓、保證培訓質量、提高檢查員素質的有利條件。目前，北京市、廣東省已率先積極探索專職檢查員隊伍的建設，并取得明顯成效[3]。筆者建議，在省級藥品認證機構中建立專職檢查員隊伍，讓檢查員有更多的時間鉆研藥品GMP專業的知識，有更多的時間參與檢查，積累更多的實踐經驗。通過選派專職檢查員參加，起到督促和指導企業正確實施GMP作用，并逐步提高我省藥品GMP認證工作水平。同時，還應積極探索建立檢查員選派、培訓、監督、考核的一套管理機制，確保GMP檢查工作能夠更加規范、統一。

5.5 理性看待認證，妥善處理善后問題要認真貫徹落實原國家食品藥品監督管理局、國家發展改革委、工業和信息化部、原衛生部《關于加快實施新修訂藥品生產質量管理規范促進醫藥產業升級有關問題的通知》（國食藥監安〔2012〕376號）[4]確定的各項政策措施，鼓勵有條件的企業積極改造，早日通過認證。對于不具備條件的企業，鼓勵其主動放棄認證，允許其現有藥品技術在規定期限內轉讓給已通過新修訂藥品GMP認證的企業。對于因實施新修訂藥品GMP而停產關閉的藥品生產企業，要提前預判，制定預案，妥善處理善后問題，切實維護社會穩定。