CYP2D6*10基因多態(tài)性對(duì)曲馬多與托烷司瓊術(shù)后鎮(zhèn)痛的影響

徐納新+洪飚+李嵐+咸云淑

[摘要] 目的 觀察CYP2D6*10基因多態(tài)性對(duì)曲馬多與托烷司瓊術(shù)后鎮(zhèn)痛的影響。方法 120例ASAⅠ～Ⅱ級(jí)擇期手術(shù)患者，手術(shù)部位限于下腹部及下肢，手術(shù)時(shí)間少于3 h。術(shù)前靜脈采血4 mL，采用等位基因特異擴(kuò)增法（ASA-PCR）進(jìn)行CYP2D6*10基因分型。術(shù)后采用曲馬多和托烷司瓊靜脈鎮(zhèn)痛，采用視覺模擬評(píng)分（VAS）、曲馬多負(fù)荷量、曲馬多總用量評(píng)價(jià)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，并統(tǒng)計(jì)術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率。 結(jié)果 按基因型分為三組：19例野生型純合子（wt/wt）， 55例雜合子（m/wt），46例突變型純合子（m/m）。m/m組術(shù)后VAS評(píng)分及惡心嘔吐發(fā)生率明顯高于（wt/wt）組和（m/wt）組（P<0.05）。 結(jié)論CYP2D6*10基因多態(tài)性使個(gè)體對(duì)曲馬多與托烷司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生差異，影響術(shù)后鎮(zhèn)痛止吐效果。

[關(guān)鍵詞] CYP2D6*10；基因多態(tài)性；曲馬多；托烷司瓊

[中圖分類號(hào)] R614 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）28-0048-03

細(xì)胞色素P450 2D6（CYP2D6）是人體中重要的藥物代謝酶，參與臨床近百種藥物的代謝[1]。同時(shí)，CYP2D6也是最具有多態(tài)性的藥物代謝酶，目前已發(fā)現(xiàn)有70多個(gè)變異位點(diǎn)，基因突變可以引起酶活性及數(shù)量的差異，從而造成對(duì)藥物反應(yīng)的顯著個(gè)體差異[2]。在東方人群，主要的突變等位基因是CYP2D6*10。曲馬多和托烷司瓊主要由CYP2D6代謝，本研究經(jīng)特異擴(kuò)增法測(cè)定CYP2D6*10基因型，結(jié)合臨床評(píng)價(jià)，觀察CYP2D6*10基因多態(tài)性對(duì)曲馬多及托烷司瓊術(shù)后鎮(zhèn)痛的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年3月～2010年8月?lián)衿谑中g(shù)120例普通下腹部或下肢手術(shù)的患者，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，年齡18～66歲，平均（36.4±9.5）歲，體重42.5～89.0 kg，平均（63.2±15.1）kg。基因型測(cè)定檢測(cè)的SNP位點(diǎn)（C188T）可分為三種基因型：野生型（wildtype，W）、突變型（mutant type，M）、雜合型（heterozygote，H）。其中分為野生型純合子組（wt/wt 組，n=19），雜合子組（m/wt組，n=55）和突變型純合子組（m/m組，n=46）。見表1。

1.2 麻醉方法

患者入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓（BP）、心率（HR）、心電圖（ECG）、脈搏血氧飽和度（SPO2）。麻醉前開放上肢靜脈后取4 mL血液，置肝素抗凝試管中，-20℃冰箱保存?zhèn)溆谩？焖佥斎?00 mL萬汶預(yù)充。所有患者均采用單次腰麻，取L3-4間隙為穿刺點(diǎn)，腰硬聯(lián)合包內(nèi)25 G腰麻針穿刺，見腦脊液流出后，取0.75%布比卡因1.8 mL以腦脊液稀釋至3.2 mL，注藥時(shí)間為25 s，全部患者術(shù)后均使用靜脈鎮(zhèn)痛泵。鎮(zhèn)痛藥液配方為：曲馬多800 mg加入托烷司瓊5 mg，生理鹽水稀釋至100 mL（2 d用量），首劑曲馬多100 mg，如術(shù)后VSA評(píng)分大于3小于5，則追加50 mg曲馬多，如VAS評(píng)分>5，則追加75 mg曲馬。背景劑量2 mL/h，鎖定時(shí)間15 min，追加量2 mL；采用逐日減量法，每間隔12小時(shí)背景劑量減少1/4。

1.3 觀察指標(biāo)

鎮(zhèn)痛評(píng)分用VAS評(píng)分，分別于術(shù)后6 h、12 h、24 h進(jìn)行VAS評(píng)分（0～10分，0分為無痛，10分為不可忍痛）。記錄曲馬多負(fù)荷量和24 h總用量。統(tǒng)計(jì)術(shù)后24 h內(nèi)惡心、嘔吐總發(fā)生率。

1.4 特異擴(kuò)增法測(cè)定等位基因

試劑與儀器：Tap DNA聚合酶、dNTP、PC反應(yīng)管、PCR儀（Perkin Elmer，USA）；瓊脂糖、凝膠電泳加樣液、溴化乙錠、高速低溫離心機(jī)（Sigma，Germany），電泳儀（Pharmacia，Italy）。利用PCR擴(kuò)增中引物3末端堿基互配時(shí)要求最為嚴(yán)格的原理，設(shè)計(jì)了等位基因特異的引物。擴(kuò)增后有三種結(jié)果：野生型等位基因特異的引物有擴(kuò)增，說明檢樣含野生型等位基因；突變型等位基因特異的引物有擴(kuò)增，說明檢樣含突變型等位基因；野生型和突變型等位基因均有擴(kuò)增，說明檢樣是雜合子。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所得數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析，P<0.05為顯著性差異，采用SPSS V13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

2 結(jié)果

基因型測(cè)定結(jié)果：檢測(cè)的SNP位點(diǎn)（C188T）可分為三種基因型：野生型（wildtype，W）、突變型（mutant type，M）、雜合型（heterozygote，H）。突變純合子組基因頻率為55.2%，且術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率較其他兩組高（P<0.05），結(jié)果見表2。 三組曲馬多總用量無明顯差異（P>0.05）。突變純合子組（m/m）術(shù)后曲馬多負(fù)荷量、術(shù)后6 hVAS評(píng)分均明顯高于其他兩組（P<0.05），結(jié)果見表3。

3 討論

CYP2D6參與100多種藥物代謝，其臨床重要性在于其基因多態(tài)性，表現(xiàn)為其對(duì)藥物的代謝呈現(xiàn)出明顯的個(gè)體差異和種族差異，這是造成臨床用藥個(gè)體差異的重要原因[3]。由于藥物轉(zhuǎn)化和分解因個(gè)體差異而不同，這種差異跨度巨大，可從沒有任何療效的“無新陳代謝”狀態(tài)，到藥物分解異常快速的“超高速新陳代謝”狀態(tài)，即產(chǎn)生所謂的UM型代謝表型個(gè)體（ultrarapid metabolizers），在這些人體內(nèi)藥效消失十分迅速[4-5]。目前藥物代謝的基因組學(xué)差異越來越受到重視。2013年，美國(guó)已經(jīng)開始將部分患者CYP2D6的基因組學(xué)資料輸入電子健康記錄系統(tǒng)并通過主動(dòng)臨床決策支持系統(tǒng)（CDS）為臨床用藥決策提供預(yù)警及精確的指導(dǎo)[6]。

CYP2D6*10突變型等位基因在中國(guó)人群中出現(xiàn)的頻率較高。文獻(xiàn)報(bào)道不同人群CYP2D6*10等位基因頻率不同：如中國(guó)廣東、香港、臺(tái)灣分別為57.2%， 64.7%，70.0%；而不同民族間也存在差異，如漢族、維吾爾族、回族和蒙古族分別為57.4%，22.4%，39.7%， 46.5%[7]。本實(shí)驗(yàn)中未對(duì)深圳人群的民族構(gòu)成加以細(xì)分，總體CYP2D6*10等位基因頻率為55.2%。endprint

DNA分子水平的差異是CYP2D6酶代謝表型存在種族或地區(qū)差異的遺傳基礎(chǔ)[8]。曲馬多和托烷司瓊體內(nèi)代謝均與CYP2D6密切相關(guān)。曲馬多是CYP2D6的一個(gè)典型底物，在肝臟內(nèi)經(jīng)去甲基化產(chǎn)生主要活性產(chǎn)物O-去甲基曲馬（O-demethyltramadol，Ml），Ml表現(xiàn)出比曲馬多本身更高的阿片受體激動(dòng)作用，Ml的代謝產(chǎn)量受肝細(xì)胞色素CYP2D6酶活性的影響[9]。本實(shí)驗(yàn)中突變型純合子組曲馬多鎮(zhèn)痛效應(yīng)減弱，表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛所需要的首次劑量增加，術(shù)后6 hVAS評(píng)分偏高，其原因?yàn)镃YP2D6*10使曲馬多代謝減弱，Ml產(chǎn)量減少導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性下降[10]，這種影響僅限于術(shù)后初期。本實(shí)驗(yàn)中突變純合子組負(fù)荷量明顯大于其他兩組，術(shù)后初期VAS評(píng)分也比其他兩組高，而三組病例12 h及24 h曲馬多消耗量并無明顯差異。托烷司瓊也經(jīng)由CYP2D6代謝，kim MK等[11]研究認(rèn)為CYP2D6*5和CYP2D6*10對(duì)托烷司瓊的代謝有重要作用，從而影響了托烷司瓊的止吐效果。本實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了突變型純合子組術(shù)后24 h惡心嘔吐發(fā)生率明顯高于其他兩組，托烷司瓊和曲馬多同為CYP2D6的代謝底物，因此推測(cè)兩藥混合給藥在肝藥酶代謝上可能有相互競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)，降低了兩藥的藥效，因此，對(duì)兩藥合用于術(shù)后鎮(zhèn)痛止吐而效果欠佳的病例，應(yīng)考慮個(gè)體遺傳因素，改變鎮(zhèn)痛與止吐藥物劑量或配伍，或選用其他不經(jīng)CYP2D6代謝的止吐藥如地塞米松或氟哌利多，也可換用其他5-HT3受體阻滯劑，有報(bào)告提示不同的5-HT3受體阻滯劑與CYP2D6作用的方式和過程不同[12]。

本研究采用特異擴(kuò)增法測(cè)定等位基因，與傳統(tǒng)的的PCR-RELP技術(shù)相比，以此方法定制的基因芯片操作簡(jiǎn)便，價(jià)格低廉，更適用于臨床應(yīng)用推廣。

綜上所述，CYP2D6*10基因多態(tài)性使個(gè)體對(duì)曲馬多與托烷司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生差異，影響術(shù)后鎮(zhèn)痛止吐效果。

[參考文獻(xiàn)]

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[12] Rae J M， Regan M， Leyland-Jones B， et al. CYP2D6 genotype should not be used for deciding about tamoxifen therapy in postmenopausal breast cancer[J]. Journal of Clinical Oncology，2013，31（21）：2753-2755.

（收稿日期：2014-06-04）endprint

DNA分子水平的差異是CYP2D6酶代謝表型存在種族或地區(qū)差異的遺傳基礎(chǔ)[8]。曲馬多和托烷司瓊體內(nèi)代謝均與CYP2D6密切相關(guān)。曲馬多是CYP2D6的一個(gè)典型底物，在肝臟內(nèi)經(jīng)去甲基化產(chǎn)生主要活性產(chǎn)物O-去甲基曲馬（O-demethyltramadol，Ml），Ml表現(xiàn)出比曲馬多本身更高的阿片受體激動(dòng)作用，Ml的代謝產(chǎn)量受肝細(xì)胞色素CYP2D6酶活性的影響[9]。本實(shí)驗(yàn)中突變型純合子組曲馬多鎮(zhèn)痛效應(yīng)減弱，表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛所需要的首次劑量增加，術(shù)后6 hVAS評(píng)分偏高，其原因?yàn)镃YP2D6*10使曲馬多代謝減弱，Ml產(chǎn)量減少導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性下降[10]，這種影響僅限于術(shù)后初期。本實(shí)驗(yàn)中突變純合子組負(fù)荷量明顯大于其他兩組，術(shù)后初期VAS評(píng)分也比其他兩組高，而三組病例12 h及24 h曲馬多消耗量并無明顯差異。托烷司瓊也經(jīng)由CYP2D6代謝，kim MK等[11]研究認(rèn)為CYP2D6*5和CYP2D6*10對(duì)托烷司瓊的代謝有重要作用，從而影響了托烷司瓊的止吐效果。本實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了突變型純合子組術(shù)后24 h惡心嘔吐發(fā)生率明顯高于其他兩組，托烷司瓊和曲馬多同為CYP2D6的代謝底物，因此推測(cè)兩藥混合給藥在肝藥酶代謝上可能有相互競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)，降低了兩藥的藥效，因此，對(duì)兩藥合用于術(shù)后鎮(zhèn)痛止吐而效果欠佳的病例，應(yīng)考慮個(gè)體遺傳因素，改變鎮(zhèn)痛與止吐藥物劑量或配伍，或選用其他不經(jīng)CYP2D6代謝的止吐藥如地塞米松或氟哌利多，也可換用其他5-HT3受體阻滯劑，有報(bào)告提示不同的5-HT3受體阻滯劑與CYP2D6作用的方式和過程不同[12]。

本研究采用特異擴(kuò)增法測(cè)定等位基因，與傳統(tǒng)的的PCR-RELP技術(shù)相比，以此方法定制的基因芯片操作簡(jiǎn)便，價(jià)格低廉，更適用于臨床應(yīng)用推廣。

綜上所述，CYP2D6*10基因多態(tài)性使個(gè)體對(duì)曲馬多與托烷司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生差異，影響術(shù)后鎮(zhèn)痛止吐效果。

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DNA分子水平的差異是CYP2D6酶代謝表型存在種族或地區(qū)差異的遺傳基礎(chǔ)[8]。曲馬多和托烷司瓊體內(nèi)代謝均與CYP2D6密切相關(guān)。曲馬多是CYP2D6的一個(gè)典型底物，在肝臟內(nèi)經(jīng)去甲基化產(chǎn)生主要活性產(chǎn)物O-去甲基曲馬（O-demethyltramadol，Ml），Ml表現(xiàn)出比曲馬多本身更高的阿片受體激動(dòng)作用，Ml的代謝產(chǎn)量受肝細(xì)胞色素CYP2D6酶活性的影響[9]。本實(shí)驗(yàn)中突變型純合子組曲馬多鎮(zhèn)痛效應(yīng)減弱，表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛所需要的首次劑量增加，術(shù)后6 hVAS評(píng)分偏高，其原因?yàn)镃YP2D6*10使曲馬多代謝減弱，Ml產(chǎn)量減少導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性下降[10]，這種影響僅限于術(shù)后初期。本實(shí)驗(yàn)中突變純合子組負(fù)荷量明顯大于其他兩組，術(shù)后初期VAS評(píng)分也比其他兩組高，而三組病例12 h及24 h曲馬多消耗量并無明顯差異。托烷司瓊也經(jīng)由CYP2D6代謝，kim MK等[11]研究認(rèn)為CYP2D6*5和CYP2D6*10對(duì)托烷司瓊的代謝有重要作用，從而影響了托烷司瓊的止吐效果。本實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了突變型純合子組術(shù)后24 h惡心嘔吐發(fā)生率明顯高于其他兩組，托烷司瓊和曲馬多同為CYP2D6的代謝底物，因此推測(cè)兩藥混合給藥在肝藥酶代謝上可能有相互競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)，降低了兩藥的藥效，因此，對(duì)兩藥合用于術(shù)后鎮(zhèn)痛止吐而效果欠佳的病例，應(yīng)考慮個(gè)體遺傳因素，改變鎮(zhèn)痛與止吐藥物劑量或配伍，或選用其他不經(jīng)CYP2D6代謝的止吐藥如地塞米松或氟哌利多，也可換用其他5-HT3受體阻滯劑，有報(bào)告提示不同的5-HT3受體阻滯劑與CYP2D6作用的方式和過程不同[12]。

本研究采用特異擴(kuò)增法測(cè)定等位基因，與傳統(tǒng)的的PCR-RELP技術(shù)相比，以此方法定制的基因芯片操作簡(jiǎn)便，價(jià)格低廉，更適用于臨床應(yīng)用推廣。

綜上所述，CYP2D6*10基因多態(tài)性使個(gè)體對(duì)曲馬多與托烷司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生差異，影響術(shù)后鎮(zhèn)痛止吐效果。

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