尺寸排阻色譜電感耦合等離子體質譜聯用研究比格犬血漿中米鉑及鉑代謝物形態

劉德曄 郝元斌 韓文儒 3李健 霍宗利 劉華良

1引言

目前，鉑類抗癌藥物有卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、洛鉑、米鉑等＼[1～3＼]，其中米鉑作為2009年在日本上市的新型鉑類藥物， 用于治療肝癌＼[4～7＼]，米鉑采用動脈造影技術以碘化罌粟籽油為載體，直接通過肝動脈給藥，以達到定向殺滅肝癌細胞的目的，米鉑的抗癌原理同其它鉑類藥物類似，通過生成PtDNA復合物使DNA變性細胞死亡＼[8，9＼]。

經肝動脈給藥后米鉑及其代謝物進入血漿的量少，為μg/L級，給血藥濃度的測定帶來了困難。目前，測定血漿中米鉑（以鉑計）的方法為電感耦合等離子體質譜法（ICPMS）＼[8，10，11＼]。Fujiyama等＼[10＼]測定了常規用量米鉑一期臨床血漿中總鉑含量， 得到藥代動力學參數，峰值濃度為5.3～14.2 μg/L。Mitsuharu等＼[8＼]用小白鼠作為模型研究了米鉑藥物效果，發現順式二氯（1R，2R）（）1，2環己二胺合鉑 （DPC）是米鉑在生理平衡鹽水中的主要分解物。大部分鉑化合物經靜脈注射后在初始階段以原型存在于血漿中，通過肝動脈給藥的米鉑是否與其它鉑類藥物相同則無法得知。前期文獻中獲得米鉑的藥代動學數據以總鉑評價，但無法得知血漿中鉑的具體形態，具有很大的局限性。米鉑及其鉑代謝物在血漿中濃度很低，需要高靈敏度的方法和儀器對其進行檢測。

近年來，基于色譜電感耦合等離子體質譜聯用研究食品、保健品、水質、生物樣本中元素的形態得到巨大發展，以砷、汞為代表的形態分析技術最為成熟＼[12～15＼]。趙磊超等＼[16＼]用SECICPMS聯用獲得了體外順鉑與牛血清反應動力學參數，但因條件限制方法未用于生物體內研究和藥代動力學研究，且順鉑生化特性和給藥方式也與米鉑有巨大差異。本研究采用SECICPMS研究了經肝動脈給藥比格犬血漿中米鉑及其鉑代謝物的形態，細化了藥物代謝過程，首次發現米鉑以少量原型和4種鉑代謝物的形式存在于血漿中，其中主代謝物m2含量最高。進一步研究發現， 米鉑原型不與血漿蛋白結合， 以游離的形式存在于血漿，米鉑原型與m2含量的比值隨時間先迅速下降， 后緩慢上升， 再緩慢下降。

1引言

目前，鉑類抗癌藥物有卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、洛鉑、米鉑等＼[1～3＼]，其中米鉑作為2009年在日本上市的新型鉑類藥物， 用于治療肝癌＼[4～7＼]，米鉑采用動脈造影技術以碘化罌粟籽油為載體，直接通過肝動脈給藥，以達到定向殺滅肝癌細胞的目的，米鉑的抗癌原理同其它鉑類藥物類似，通過生成PtDNA復合物使DNA變性細胞死亡＼[8，9＼]。

經肝動脈給藥后米鉑及其代謝物進入血漿的量少，為μg/L級，給血藥濃度的測定帶來了困難。目前，測定血漿中米鉑（以鉑計）的方法為電感耦合等離子體質譜法（ICPMS）＼[8，10，11＼]。Fujiyama等＼[10＼]測定了常規用量米鉑一期臨床血漿中總鉑含量， 得到藥代動力學參數，峰值濃度為5.3～14.2 μg/L。Mitsuharu等＼[8＼]用小白鼠作為模型研究了米鉑藥物效果，發現順式二氯（1R，2R）（）1，2環己二胺合鉑 （DPC）是米鉑在生理平衡鹽水中的主要分解物。大部分鉑化合物經靜脈注射后在初始階段以原型存在于血漿中，通過肝動脈給藥的米鉑是否與其它鉑類藥物相同則無法得知。前期文獻中獲得米鉑的藥代動學數據以總鉑評價，但無法得知血漿中鉑的具體形態，具有很大的局限性。米鉑及其鉑代謝物在血漿中濃度很低，需要高靈敏度的方法和儀器對其進行檢測。

近年來，基于色譜電感耦合等離子體質譜聯用研究食品、保健品、水質、生物樣本中元素的形態得到巨大發展，以砷、汞為代表的形態分析技術最為成熟＼[12～15＼]。趙磊超等＼[16＼]用SECICPMS聯用獲得了體外順鉑與牛血清反應動力學參數，但因條件限制方法未用于生物體內研究和藥代動力學研究，且順鉑生化特性和給藥方式也與米鉑有巨大差異。本研究采用SECICPMS研究了經肝動脈給藥比格犬血漿中米鉑及其鉑代謝物的形態，細化了藥物代謝過程，首次發現米鉑以少量原型和4種鉑代謝物的形式存在于血漿中，其中主代謝物m2含量最高。進一步研究發現， 米鉑原型不與血漿蛋白結合， 以游離的形式存在于血漿，米鉑原型與m2含量的比值隨時間先迅速下降， 后緩慢上升， 再緩慢下降。

1引言

目前，鉑類抗癌藥物有卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、洛鉑、米鉑等＼[1～3＼]，其中米鉑作為2009年在日本上市的新型鉑類藥物， 用于治療肝癌＼[4～7＼]，米鉑采用動脈造影技術以碘化罌粟籽油為載體，直接通過肝動脈給藥，以達到定向殺滅肝癌細胞的目的，米鉑的抗癌原理同其它鉑類藥物類似，通過生成PtDNA復合物使DNA變性細胞死亡＼[8，9＼]。

經肝動脈給藥后米鉑及其代謝物進入血漿的量少，為μg/L級，給血藥濃度的測定帶來了困難。目前，測定血漿中米鉑（以鉑計）的方法為電感耦合等離子體質譜法（ICPMS）＼[8，10，11＼]。Fujiyama等＼[10＼]測定了常規用量米鉑一期臨床血漿中總鉑含量， 得到藥代動力學參數，峰值濃度為5.3～14.2 μg/L。Mitsuharu等＼[8＼]用小白鼠作為模型研究了米鉑藥物效果，發現順式二氯（1R，2R）（）1，2環己二胺合鉑 （DPC）是米鉑在生理平衡鹽水中的主要分解物。大部分鉑化合物經靜脈注射后在初始階段以原型存在于血漿中，通過肝動脈給藥的米鉑是否與其它鉑類藥物相同則無法得知。前期文獻中獲得米鉑的藥代動學數據以總鉑評價，但無法得知血漿中鉑的具體形態，具有很大的局限性。米鉑及其鉑代謝物在血漿中濃度很低，需要高靈敏度的方法和儀器對其進行檢測。

近年來，基于色譜電感耦合等離子體質譜聯用研究食品、保健品、水質、生物樣本中元素的形態得到巨大發展，以砷、汞為代表的形態分析技術最為成熟＼[12～15＼]。趙磊超等＼[16＼]用SECICPMS聯用獲得了體外順鉑與牛血清反應動力學參數，但因條件限制方法未用于生物體內研究和藥代動力學研究，且順鉑生化特性和給藥方式也與米鉑有巨大差異。本研究采用SECICPMS研究了經肝動脈給藥比格犬血漿中米鉑及其鉑代謝物的形態，細化了藥物代謝過程，首次發現米鉑以少量原型和4種鉑代謝物的形式存在于血漿中，其中主代謝物m2含量最高。進一步研究發現， 米鉑原型不與血漿蛋白結合， 以游離的形式存在于血漿，米鉑原型與m2含量的比值隨時間先迅速下降， 后緩慢上升， 再緩慢下降。