使君子氨酸制備工藝研究進(jìn)展

孫晉友等

摘 要：使君子氨酸是傳統(tǒng)殺蟲(chóng)中藥使君子種子中的有效成分。使君子中的主要成分使君子酸（QA）作為一種興奮性氨基酸。QA對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能有著廣泛的影響，廣泛應(yīng)用于腦神經(jīng)科學(xué)研究中。本文綜述了使君子氨酸的合成、提取工藝等方面的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：使君子氨酸；合成；提取

基金項(xiàng)目：江蘇省“大學(xué)生創(chuàng)新”項(xiàng)目，項(xiàng)目名稱(chēng)：使君子氨酸粗提工藝研究；南京化工職業(yè)技術(shù)學(xué)院科技基金重點(diǎn)項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：NHKY-2014-02）

Abstract：L-quisqualic acid（QA）， （L） - （+） -α-Amino-3，5-dioxo-1，2，4 -oxadiazolidine -2- propanoic acid， is known from Quisqualis indica Linnaeus（Combutaceae）， the seeds of which are ground to form the traditional Chinese drug Shih-chun-tze for treating ascarisis （Ranger， et al. 2011）. L-QUIS also has been demonstrated to be an exceptionally potent agonist of excitatory amino acid receptors， because it is thought to mimic L-glutamic acid， an amino acid that functions as a neurotransmitter in the insect neuromuscular junction and mammalian central nervous system. As a result， L-QUIS is widely used used in field of neuroscience to selectively destroy neurons in the brain or spinal cord.This paper reviewed the synthesis and extraction processes.

Key words：L-quisqualic acid，synthesis，extraction

使君子，為使君子科（combretacea）使君子屬植物使君子（Quisqualis indica）的干燥成熟果實(shí)。首載于晉代的《南方草木狀》》（公元304年），名留求子。其主要有效成分為使君子氨酸。

圖1-1 使君子氨酸結(jié)構(gòu)式 圖2-2 使君子仁

1.使君子的意義簡(jiǎn)介

歷代醫(yī)家一直將其作為驅(qū)蟲(chóng)要藥。使君子是一種傳統(tǒng)中藥，其味甘 ，能斂虛熱 而止瀉痢 ，有殺蟲(chóng)、益脾 胃之功效 。現(xiàn)代藥理及臨床研究也表明使君子對(duì)蟯蟲(chóng)，蟯蟲(chóng)，絳蟲(chóng)等多種體內(nèi)寄生蟲(chóng)具有驅(qū)除效果。另外，還發(fā)現(xiàn)使君子對(duì)多種真菌，桿菌等具有抑制作用。使君子是我國(guó)傳統(tǒng)藥材，具有驅(qū)殺體內(nèi)寄生蟲(chóng)以及健脾胃等功效[1，2]。使君子中主要含有氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸、蔗糖等，使君子葉中含有單寧、丁二酸等化合物。前人研究發(fā)現(xiàn)，使君子氨酸（ Q A）為其殺蟲(chóng)的主要成分，近年來(lái)的研究表明，使君子還有 殺滅其他寄生蟲(chóng)及病菌等的生物活性。在驅(qū)蟲(chóng)中，驅(qū)蛔作用確實(shí) 可靠，且對(duì)西藥驅(qū)蟲(chóng)不佳病例仍有效。使君子毒性較小，主要毒 性反映為胃腸刺激及過(guò)敏性紫癜，屬小毒之品。小動(dòng)物也可用使 君子及其產(chǎn)品進(jìn)行驅(qū)蟲(chóng)，治療效果明顯，且對(duì)動(dòng)物機(jī)體的損害也相當(dāng)?shù)男《鲜兰o(jì)70年代以來(lái)，使君子中的主要成分使君子酸（QA）作為一種興奮性氨基酸[3-5]。QA對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能有著廣泛的影響。目前，QA及受體與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系已受到極大關(guān)注，有必要對(duì)其作用機(jī)制作避一步研究，為興畝性氨基酸和智能藥物。自陳思義1948年發(fā)現(xiàn)使君子氨酸[6，7]，F(xiàn)ang， S.D.發(fā)現(xiàn)了使君子氨酸的化學(xué)成分[8]以來(lái)，國(guó)內(nèi)外報(bào)道了許多使君子氨酸的生產(chǎn)方法。

2 使君子氨酸合成工藝

使君子氨酸具有新型的雜環(huán)結(jié)構(gòu)和多種生物活性物質(zhì)對(duì)它的深入研究將推動(dòng)新的有效藥物的開(kāi)發(fā).作者合成了DL一使君子氨酸，并拆分得到與天然產(chǎn)品結(jié)構(gòu)一致的L-使君子氮酸和首次獲得刀-使君子氨酸。合成路線如下[9，10]：

通過(guò)文獻(xiàn)得知合成步驟較多共分9個(gè)步驟。假設(shè)每個(gè)步驟的合成率達(dá)到90%，9個(gè)合成步驟的綜合收率也不高才達(dá)到38.7%，加上每個(gè)步驟救會(huì)有好多副產(chǎn)物所以要把每個(gè)步驟都做到90%是不可能的，也就是說(shuō)實(shí)際的合成率微乎其微，所以從合成的思路來(lái)獲取使君子氨酸是不可行，其實(shí)際的合成成本更遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其所帶來(lái)經(jīng)濟(jì)效益。

3 使君子氨酸提取工藝

提取是常用的制備方法，綜合文獻(xiàn)研究，其提取工藝主要如下：

（1）脫脂用使君子粗粉6千克，加 6升苯冷浸4天，壓濾，反復(fù)洗脫3次，得脫脂粉4 千克。

（2） 提取先用1% 醋酸水溶液10 升，于50℃溫浸6小時(shí)，布袋過(guò)濾，殘?jiān)?0 升水于同樣條件下反復(fù)溫浸2次，合并濾液。

（3） 交換通過(guò)強(qiáng)酸性離子交換樹(shù)脂柱，使其所含的氨基酸成分被交換，流出液對(duì)茚三酮試劑呈陰性反應(yīng). 樹(shù)脂柱用清水沖制至中性.后用0.15 波美度（相對(duì)密度1.001）氨水洗脫。

（ 4 ） 結(jié)晶收集近中性部分的洗脫液，減壓濃縮，加適量乙醇，放置析出使君子氨酸結(jié)晶。稀乙醇重結(jié)晶.為柱狀結(jié)晶體，熔點(diǎn)190 – 191℃， 總得量約20克。

（ 5 ）收率=（目的產(chǎn)物生成量/關(guān)鍵組分起始量）×100%。

計(jì)算收率約為0.02Kg/6Kg*100%=0.3%

根據(jù)文獻(xiàn)記載化學(xué)成分：種仁含使君子氨酸，約0.5%，以鉀鹽形式存在，即使君子酸鉀；脂肪油23.9%，油中含油酸48.2%，棕櫚酸29.2%，硬脂酸9.1%，肉豆蔻酸4.5%及花生酸、甾醇等。

綜上所述，使君子氨酸目前的制備方法主要有兩種：一是直接從使君子仁中分離提取游離的使君子氨酸；由于中藥中有效成分含量低，中藥中組成成分復(fù)雜，有效成分受植物生長(zhǎng)和收獲的時(shí)節(jié)、氣候及土壤等限制因素的影響大，提取難度大；二是化學(xué)合成使君子氨酸。由于使君子氨酸特有的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，需要十步左右的合成步驟，最后要進(jìn)行手性拆分。

參考文獻(xiàn)

[1] 張麗慧， 張士善. 使君子氨酸及其受體的研究進(jìn)展.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)[J]， 1994， 10， 16-17；

[2] 周俊， 譚寧華. 中國(guó)植物化學(xué)的回顧與展望. 化學(xué)通報(bào)[J]， 1999， 62， 21-24

[3]Faye S. Silverstein， Ronni Chen， Michael V. Johnston. The glutamate analogue quisqualic acid is neurotoxic in striatum and hippocampus of immature rat brain. Neuroscience letters[J]. Volume 71， Issue 1， 30 October 1986， Pages 13–18；

[4]Chu-Kuang Chen， Faye S. Silverstein， Stephen K. Fisher， Daniel Statman， Michael V. Johnston. Perinatal Hypoxic-Ischemic Brain Injury Enhances Quisqualic Acid-Stimulated Phosphoinositide Turnover. Journal of Neurochemistry[J] Volume 51 Issue 2， pages 353–359， August 1988；

[5]Sujeenthar Tharmalingam a， Andrew R. Burns b， Peter J. Roy b，c， David R. Hampson . Orthosteric and allosteric drug binding sites in the Caenorhabditis elegans mgl-2 metabotropic glutamate receptor. Neuropharmacology [J]. 63 （2012） 667-674；

[6]陳思義、李正化， 科學(xué)， 3 0 （1 9 4 8 ）， 3 2 9.

[7]陳思義、李正化， 中華醫(yī)學(xué)雜志， 3 8 （19 5 2 ）， 3 1 9）。

[8] Fang， S.D. and Chu，J.H.， Acta Chimica Sinica30（1964），226

[9] C. GUIBOURDENCHE， M. L. ROUMESTANT， PH. VIALLEFONT. Enantiospecific synthesis of quisqualic acid Original Research Article Tetrahedron： Asymmetry[J]， Volume 4， Issue 9， 1993， Pages 2041-2046 .

[10]Guibourdenche， M.L. Roumestant， Ph. Viallefont Christopher N. Farthing， Jack E. Baldwin*， Andrew T. Russell t， Christopher J. Schofield and Alan C. Spivey Syntheses of （S）-～-Pyrazolylalanine and （S）-Quisqualic Acid from a Serine-derived Aziridine Tetrahedron Letters[J]， Vol. 37， No. 29， pp. 5225-5226， 1996

作者簡(jiǎn)介

李冰峰（1977-），男，副教授、碩士，從事天然有效成分提取的研究工作。