顱腦損傷后神經遞質水平變化與失眠的研究

胡明軍，王 鋼，宋錦寧，紀玉強，崔 健，葉 妮，龐宏剛，張斌飛

(1西安交通大學醫學院第一附屬醫院神經外科，西安 710061;2西安市第一醫院神經外科;﹡通訊作者，E-mail:jinnings@126.com)

顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)后失眠是繼發性失眠的一種，臨床表現以入睡困難為主，伴有不同程度的易醒、早醒和睡眠效率下降;以發生在顱腦損傷后、符合失眠癥癥狀標準的失眠統稱為顱腦損傷后失眠，而將其中完全具備癥狀、嚴重程度和病程標準的失眠，稱為TBI后失眠癥;有50%的TBI患者有睡眠方面困擾，常見的為失眠和嗜睡［1］。研究表明，腦內多種神經遞質參與了中樞對睡眠的調節且發揮重要作用，而大腦的生理功能狀態是腦內神經遞質活動的最終結果和綜合反映［2］。本研究是對TBI后失眠和原發性失眠與正常人群血漿中神經遞質水平變化進行分析。

1 對象與方法

1.1 一般資料

正常人群入選標準:經過各項體格檢查及生化指標檢測均正常，心態、睡眠良好。原發性失眠入選標準:按照中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3)中失眠癥診斷標準，且間斷失眠超過3個月。TBI后失眠患者入選標準:根據TBI時GCS評分在14－3分恢復后3個月，TBI后一直出現失眠癥狀的患者，同時按以上標準測定。以上三組均在檢查前半個月內，未服用已知對中樞神經系統有影響的藥物如:苯二氮 類藥物等。

選取2012－03～2014－03來西安市第一醫院門診就診的40例原發性失眠患者(原發組)、40例TBI后失眠患者(損傷組)及40例正常對照(對照組)，共120例作為研究對象，其中正常對照組男28例，女12例，年齡21－57歲，平均(31.4±11.5)歲;原發組男17例，女23例，年齡18－56歲，平均(33.4±13.3)歲;損傷組男 22例，女18例，年齡20－55歲，平均(30.4±12.7)歲。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集 所有入組對象，在抽血前1 d內，禁飲食咖啡、濃茶、巧克力、牛奶等食物，清晨抽取空腹肘靜脈血3 ml，置于肝素抗凝管內，2 h后，3 000×g離心15 min，提取血漿，分裝密封于1.5 ml離心管內，儲存于－70℃冰箱待測。

1.2.2 標本檢測 檢測儀器采用美國安捷倫高效液相色譜儀(Agilent1260)。標準品包括氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(Glu)、5－羥色胺(5-HT)、乙酰膽堿(Ach)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)，以上試劑盒購自Biovision公司。各項指標的回收率在96%－100%之間，批內和批間精密度在3.5%－5.9%之間。

1.2.3 統計學方法 應用SPSS19.0統計學軟件包中進行統計學分析，計量資料采用±s表示。對數據進行正態及方差齊性檢驗后行方差分析，兩兩比較行LSD-t檢驗。以P＜0.05為差異統計學意義。

2 結果

高效液相色譜檢測結果顯示，原發性失眠組(原發組)及TBI后失眠組(損傷組)患者血漿中DA、5-HT、Ach、NE、Glu、GABA 水平顯著低于正常對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。與原發性失眠組患者相比，TBI后失眠組患者血漿中DA、5-HT、Ach、NE、Glu、GABA 水平明顯降低，差異具有統計學意義(P＜0.05，見表1)。

表1 各組研究對象血漿中DA、5-HT、Ach、NE、Glu、GABA水平的比較(n=40，μg/L，±s)Table 1 Comparison of the plasma levels of DA，5-HT，Ach，NE，Glu and GABA among different groups (n=40，μg/L，±s)

表1 各組研究對象血漿中DA、5-HT、Ach、NE、Glu、GABA水平的比較(n=40，μg/L，±s)Table 1 Comparison of the plasma levels of DA，5-HT，Ach，NE，Glu and GABA among different groups (n=40，μg/L，±s)

與正常對照組比較，*P＜0.05;與原發組比較，△P＜0.05

正常對照組 6.72±8.40 138.94±136.6 51.28±6.12 13.94±11.50 51.74±16.45 80.5±7.9 F 4.71 4.85 4.46 4.36 4.51 4.61 P 0.00 0.00 0.01 0.02 0.00 0.00

3 討論

睡眠醫學作為生命科學的一門重要邊緣學科，已為世界關注，著名科學雜志(Science)主編Bloom教授預言:睡眠及其基礎研究，將是2l世紀神經科學的兩個至關重要的領域之一［3］。TBI后大部分患者中功能異常方面多在1年后恢復正常，但仍有10%－15%的輕型腦損傷患者存在功能障礙，尤其在中、重型TBI患者中比例更高［4］。TBI后患者有30%－65%受到失眠困擾，且失眠能夠持續到TBI后3年;其中睡眠起始障礙和維持障礙是TBI患者最常見的失眠類型［5，6］。在一項研究中，Ayalon等［6］采用睡眠潛伏期或者夜間覺醒時間超過30 min，并且這種情況持續1個月以上作為失眠診斷標準。對452例TBI患者的睡眠狀況進行了評估，發現50.2%的人有失眠癥狀，29.4%的 TBI患者符合失眠的診斷標準，這項研究指標明顯高于失眠在普通人群中的患病率(10%);有失眠癥狀的常在受傷后幾天內就開始出現，因此考慮失眠可能是TBI患者的一種急性反應，并可持續較長時間［7］。

TBI對顱腦損傷分為直接損傷和間接損傷［8］，直接損傷常導致白質彌漫性變性，常見的有彌漫性軸索損傷，其致傷的剪切力導致透明隔、胼胝體、深部灰質、中腦等受損，而這些區域與睡眠－覺醒機制密切相關［8，9］。而間接損傷常指硬膜外、硬膜下或腦實質內血腫，以及腦實質或腦干挫傷水腫對周圍組織結構的機械壓迫，而這類壓迫也可能導致睡眠－覺醒中心受損。TBI導致睡眠覺醒中心受損可能是患者出現失眠和晝夜節律紊亂的原因之一。睡眠障礙患者也常伴有認知功能障礙，而治療睡眠障礙可以顯著提高認知功能。鑒于睡眠障礙在TBI中的高患病率，我們更應該重視TBI患者睡眠障礙問題，對他們進行睡眠評估以指導治療。

在神經遞質研究方面，TBI可能會導致下丘腦－垂體軸受損，從而導致促醒神經遞質的分泌不足，如下丘腦分泌素和組胺［10－12］。已有研究證實在伴有日間嗜睡的抑郁患者腦脊液中的下丘腦分泌素和組胺水平較低［13］。Baumann 等［11］發現在急性期TBI患者腦脊液(CSF)中下丘泌素減少，大多數患者在傷后6個月CSF中下丘腦分泌素水平有所上升，但仍低于正常水平，且在伴有持續日間嗜睡的TBI患者中丘腦分泌素更低;這可能與這些患者傷后有下丘腦－垂體軸功能不足有關［5］。有研究提示，亞健康失眠人群的腦內主要神經遞質GABA、Glu、Ach、5-HT、NE 及 DA 均有下降，但其中 GABA、Glu的下降與亞健康失眠狀態的關系更為密切［14］。

從本組數據中顯示，各項神經遞質水平均呈下降趨勢，且TBI組仍低于原發性失眠組，尤其GABA和Glu數據明顯，與相關研究結果相符合;有研究分析失眠癥患者腦內神經遞GABA和Glu的活動變化，結果提示GABA明顯降低。而大強度運動伴運動性失眠的優秀運動員中樞神經遞質5-HT明顯下降;GABA是一種廣泛存在于中樞神經系統的抑制性神經遞質，其基本作用是增加細胞膜對Cl－的通透性而減少突觸后神經元放電速率，對中樞神經元具有普遍抑制作用［15］。Glu則是中樞神經系統一種中樞興奮性神經遞質，通過激活N－甲基－D－天冬氨酸型受體選擇性興奮神經元胞體，GABA與Glu的生理功能是維持大腦中樞一定的抑制性和興奮性，并且二者保持相對的平衡［16］。亞健康失眠者GABA與Glu活動均顯著降低，且與失眠程度之間呈負相關，表明GABA對中樞神經元的普遍抑制難以完成，Glu不足以興奮睡眠中樞，這種遞質紊亂致腦內睡眠啟動的電活動紊亂，導致大腦整體功能下降，進而引起其他神經遞質的活動異常，這可能也是導致亞健康失眠者腦內Ach、5-HT、NE及DA等活動異常但與失眠程度無明顯相關性的原因之一。DA是哺乳動物腦內重要的兒茶酚胺類神經遞質，在腦內作用獨特，DA及其受體在維護神經系統正常的生理功能中起重要作用，它既是神經遞質，也是神經調質［17］。

綜上所述，顱腦損傷后患者的血漿中各項神經遞質水平降低是引起失眠的重要因素，為TBI后失眠預防和治療提供了理論依據。隨著研究技術的不斷發展更新，TBI后對神經遞質的機制研究不斷深入，在不久的將來為TBI所引起的失眠患者提供有效的診斷治療方法，也為臨床治療和康復訓練提供更多指導。

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