阿爾茨海默病的發病機制及治療研究進展

楊齡等

關鍵詞：阿爾茨海默病；病機；中西醫治療；綜述

中圖分類號：R741文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2014）10-0088-03

阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）是一種中樞神經系統的退行性疾病，以進行性的記憶和行為障礙為主要臨床表現，其與衰老顯著相關，患病率隨年齡的增長而攀升，病情呈進行性加重。AD 的臨床癥狀主要為認知功能障礙。認知功能障礙根據疾病的發生和發展，可分為輕度、中度和重度。輕度以近記憶障礙和人格改變常為首發最明顯癥狀，其情緒不穩，思維緩慢，對周圍人較冷淡。到達重度時，記憶力、思維及其他認知功能皆嚴重受損，常伴有高級皮層功能受損，如失語、失認和失用及非認知性精神癥狀。

據流行病學研究表明，該病的發病階段與年齡有著一定的聯系，在65歲及以上的AD患者占人群中的54%，值得注意的是，在85歲及以上老年人群中，AD患病率超過了50%[1]。而隨著人類壽命的延長，人類社會進入老齡化社會，老年性癡呆已經成為一種對人民健康危害嚴重的疾病[2]。有調查顯示，目前AD已經成為導致老年人死亡的三大原因之一，2010年全球由AD造成的經濟支出為6040億美元，遠高于人們治療癌癥和心臟病的經濟支出[3]。

1阿爾茨海默病的發病機制

11阿爾茨海默病的現代醫學發病機制普遍認為AD為多因素影響的綜合征，已有研究提示[4-8]，AD 可能由以下病因引起：①年齡增長；②家族史；③不良的生活方式，如吸煙酗酒、不合理飲食、缺乏鍛煉、與社會交流少；④低教育水平；⑤腦血管疾病史、頭部創傷史、糖尿病、冠心病、憤怒情志。AD 通常起病隱匿，為進行性病程，逐漸加重，起病到死亡病程約 6～10 年，但也有些患者認知功能障礙癥狀發展緩慢，病程可持續約 15 年以上。患者的年齡和家族史為最大致病危險因素。

AD的發病機制非常復雜，迄今尚未完全明確。目前研究認為可能在AD的發生和進程中起一定作用發病機制主要集中在：神經元活動/代謝低下、神經元應激和損傷、炎癥以及遺傳等幾方面的因素。其中大部分研究都著圍繞著Aβ展開，Aβ是構成老年斑的重要組成成分，目前已有大量證據顯示該蛋白可能是AD重要的發病因子。1992年Hardy提出“淀粉蛋白級聯假說（amyloid β-protein，Aβ）”，將Aβ正式定位在AD發病過程的中心和關鍵位置上。湘雅醫學院人體解剖學系與神經生物學系蔡艷研究認為：（1）AD時過量產生的Aβ最初可能來源于失營養神經突起中的軸突成分；（2）β-位點APP剪切酶-1（β-siteAPP cleavage enzyme-1，BACE-1）可能參與調節失營養性軸突產生過量Aβ；（3）神經元的代謝功能降低可能是引起BACE-1上調進而形成老年斑的上游機制之一[9]。此外，轉基因技術已證實腦內Aβ的沉積能夠誘導以磷酸化的tau蛋白為主要成分的NFT的形成[10]。基于以上研究成果，目前較多學者認為Aβ沉積是AD發病的中心環節。

12阿爾茨海默病的中醫病因病機

121古代醫家對AD病因病機的認識本病最早記載見于《內經》，如《素問·王常政大論》云“太陽司天，寒氣下臨，心氣上從……善忘。”《靈樞·大惑論》闡述了健忘的病因病機：“上氣不足，下氣有余，腸胃實而心肺虛，虛則營衛留于下，久之不以時上，故善忘也。”蓋心肺虛而胃腸實，營衛留于下，則腎中之精氣，不能時時上交于心，故健忘。隋代以巢元方《諸病源候論》為代表，認為健忘屬虛勞范疇，五勞六極均可出現健忘，在臟為心腎虛衰，在氣血精津液為精血虧虛。唐·孫思邀認為虛勞可致健忘，“六極”之血極和精極，以及七傷為健忘發病之因，后者為其首倡。兩宋時期對健忘病因病機的認識體現在兩個方面：以《太平圣惠方》、《太平惠民和劑局方》、《圣濟總錄》為代表，認為心虛、腎虛、心勞、精極、血極、脈極皆令人健忘，而心虛（心陽虛及心氣血虧虛）為最主要因素，且詳細闡明健忘歸因于心的機理。金元時期對健忘論述較少，承隋唐之說，多認為健忘常由精血虧耗所致。然該時期創痰濁致忘新說，對健忘病因病機進行了補充。危亦林認為痰迷心包，清竅被蒙，可致健忘，加味豬苓湯專為“痰迷心包，健忘失事，言語如凝”設，開健忘從痰論治之先河。朱丹溪亦云：“健忘，精神短少者多，亦有痰者”。明清時期對健忘病因病機的認識出現了2種不同的趨勢：一為對歷代認識的闡發、豐富和總結，如認為健忘與遺傳因素有關，智慧生于心腎之交，對心腎之交的進一步分析等。一為接受西方醫學腦主記憶的觀點，結合中醫對腎精和腦髓、心和神明、心和腎之間關系的認識，逐漸發展成一種新的發病學說—腎精髓腦學說。此學說再經后世發展，成為現代醫家論述老年性癡呆發病機理的主要學說之一。

122現代中醫對AD病因病機的認識現代醫家參照古人對健忘等病證的認識，結合自身經驗，發展了老年性癡呆病因理論。主要包括以下幾個方面：①因虛致呆；②因痰致呆；③七情致呆；④其它：如稟賦不足、中毒、外傷、酗酒等。本病病機錯綜復雜，許多學者對此各抒己見，以顏德馨等為代表的一些學者結合現代醫學研究成果，認為痰癖阻竅是發病的關鍵，西醫之“淀粉樣蛋白沉積”“老年斑”“神經纖維纏結”是痰癖的微觀體現；周超凡、陳桂銘等學者則從中醫理論出發，發展對健忘的認識，認為腎精虧虛是健忘發生的根本原因。更多學者將二者結合起來，形成虛實夾雜的病機認識。

2阿爾茨海默病的治療

21西醫治療由于 AD 目前確切的發病機制尚未得到充分闡明，治療方法主要是通過藥物作用于不同的神經遞質系統，增強中樞神經系統的高級活動，減輕疾病過程中出現的各種癥狀，延緩癡呆的進一步發展。臨床上常用的治療方法有：①增加腦內乙酰膽堿（Ach）濃度的藥物，如他克林，安理申，艾斯能，加蘭他敏等；②改善腦血液循環和腦細胞代謝的藥物（腦復康、都可喜、喜得鎮）；③抗氧化劑，如司來吉蘭、維生素 E、褪黑素、銀杏提取物；④免疫治療[11]，分為主動免疫治療和被動免疫治療，通過延緩和清除腦組織中的 Aβ沉積，改善 AD 的臨床癥狀；⑤雌激素替代治療[12～13]，研究顯示其對絕經期女性治療更為有效；⑥防止微管相關蛋白（tau蛋白）過度磷酸化的藥物；⑦其他治療，包括針灸治療[14]、心理治療、社會干預等。但這些方法對 AD 的治療非常有限，均不能阻止和逆轉疾病的發展。因此，找出新的治療方法成為目前研究的重點和難點。endprint

22中醫治療

221單味中藥研究山東中醫藥大學周霞從中醫經典古籍入手，對歷代重要醫籍有關健忘文獻進行整理研究，經統計學處理，共得方劑296首，涉及藥物217味，其中隋唐前32首，兩宋時期121首，金元時期25首，明清時期118首。藥物出現總頻次為3767味次。分析高頻藥類分布規律及高頻藥物選用規律得：總3767味次中，補益藥為2595味次，為6889%，非補益藥1172味次，為3111%。補益藥中補陰藥為1298味次，為5008%，超過半數，益氣藥緊隨其后。提示補益陰精是其重中之重，兼以益氣溫陽補血。非補益藥中安神、清熱、開竅藥位居前三，且累積頻率為5444%，其中清熱藥主要為清虛熱之品。故補益之外，安神、清虛熱、開竅為主要治療手段。活血藥和理氣藥居第四第五。按出現頻次由高到低總排列，高頻藥物為遠志、人參、茯苓、石菖蒲、山藥、茯神、熟地、肉桂、炙甘草、麥門冬、五味子、牛膝、白術、生地、柏子仁、肉從蓉、天門冬。

222中藥復方研究日本對古代名方如黃連解毒湯、當歸芍藥散、鉤藤散、抑肝散、八味地黃丸、濟生腎氣丸等古方均有研究，其中當歸芍藥散、鉤藤散研究最多。國內對開心散進行研究者較多，主要集中在開心散的作用機制和有效成目前臨床上分上。黑龍江張博、黃樹明總結了開心散的主要作用機制：①改善行為學表現，提高記憶力；②影響 Aβ產生和分解；③增強神經突觸可塑性；④保護神經元；⑤抗氧化；⑥抑制乙酰膽堿酯酶活性；⑦調節腦內 NO 含量。中國醫學科學院尚偉芬等用藥理研究指導植化分離，尋找中藥復方開心散有效部位（KXS），并說明KXS是開心散方劑中主要的有效成分之一，其益智作用可能是通過直接作用于中樞學習記憶的生理過程。

223針灸治療研究針灸治療AD具有肯定的療效[15～16]，上海中醫藥大學基礎醫學院解剖教研室朱晶，國海東，邵水金對針灸治療AD的作用機制進行總結，主要為以下方面：①調節神經遞質的釋放；②保護神經元；③提高神經營養因子含量；④調節海馬蛋白激酶活性，改善細胞內信號通路；⑤抑制腦組織炎性反應；⑥調節異常蛋白質的水平；⑦上調自噬活性水平。但是針灸治療AD中取穴不一，治療方法多樣，在臨床治療中針灸雖然可以改善癥狀，但一些生化指標差異并不能與動物實驗療效一樣顯著，需通過進一步的驗證和探索，選取更為特異的生化指標。

3阿爾茨海默病的中醫藥治療的研究展望

隨著老年化社會的到來，阿爾茨海默病（Alzheimers disease AD）的發病率逐年升高，AD已是繼心血管疾病和腫瘤之后的老年人死亡的第三大病因。由于AD的病理機制尚不清楚，所以目前仍缺乏理想的藥物。目前，臨床治療藥物大多是針對AD某一特定病理環節進行干預，只能盡量減輕疾病過程中所出現的各種癥狀，延緩癡呆的進一步發展，對AD的治療很難取得滿意效果，且有不良反應大、費用昂貴、社會經濟負擔大等不足。

中醫藥治療AD已經積累了豐富的經驗，具有整體調理、綜合施治的優點，且毒副作用少，適宜長期服用，同時在保健預防及調暢情志等方面有許多獨到之處，形成了較為系統的理論。中醫藥通過提高記憶力、影響 Aβ產生和分解、增強神經突觸可塑性、保護神經元、抗氧化等多途徑達到治療AD的作用，相信隨著對中醫藥治療AD機制的深入研究，中醫藥通過多種途徑改善AD臨床癥狀和病理變的機制將會更加清晰，并能為臨床治療AD等神經退行性變疾病提供新的思路。

但目前中醫藥治療還存在許多不足，如辨證分型還不夠全面，不能客觀地反映本病的證治規律，并且劑型種類較單一，阻礙了臨床廣泛應用等。在這些方面，尚有待于今后進一步研究。另外由于AD病理機制復雜，目前AD模型的設計尚不能完全模擬其癥狀和病理改變，且在臨床治療中中醫藥雖然可以改善癥狀，但一些生化指標差異并不顯著，需通過進一步的驗證和探索，選取更為特異的生化指標。參考文獻：

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（收稿日期：2014-08-08）endprint