噻托溴銨治療穩定期中重度慢性阻塞性肺疾病的效果觀察

姬 峰，韓智國，閆金波，許 韞，袁 圓

(1武警山東總隊醫院，濟南250014;2武警山東總隊衛生處)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以氣流受限為特征的慢性肺部疾病，其氣流受限不完全可逆，呈進行性發展。在我國城市居民中，COPD在所有死亡原因中居第4位，在農村則為首要的死亡原因［1］。對于穩定期COPD，GOLD指南推薦分級治療，其中中重度COPD推薦采用規律吸入一種或多種長效支氣管擴張劑及必要的康復治療［2］。目前，支氣管擴張劑仍然是控制癥狀的核心治療環節，其中具有長效、高選擇性特征的抗膽堿能藥物噻托溴銨越來越受到關注。國外研究顯示，噻托溴銨可以顯著改善COPD患者肺功能、緩解呼吸困難癥狀、提高運動耐量、改善生活質量［3～9］，且可減少患者急性加重次數和延長急性加重發作間隔時間［6，10］。2012 年 1 月～2013年7月，我們觀察了噻托溴銨治療穩定期中重度COPD患者的臨床效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取同期在武警山東總隊醫院住院的穩定期中重度COPD患者56例。入選標準:①根據最新COPD診治指南(2013年修訂版)［2］確診為穩定期中重度COPD患者;②40歲≤年齡＜75歲;③從未用過除沙丁胺醇以外的吸入性支氣管舒張劑;④近4周未使用過任何抗膽堿能藥物并無COPD急性發作;⑤近3個月內未給予全身糖皮質激素治療;⑥患者能夠正確使用單劑量干粉吸入器;⑦患者簽署知情同意書。按隨機數字表法將患者分為觀察組、對照組各28例。其中，觀察組男20例、女8 例，年齡(58.37 ±9.22)歲，BMI(21.38 ±3.87)kg/m2，病程(14.32 ± 8.97)年，吸煙(30.21 ±16.18)包/年;對照組男 21 例、女 7 例，年齡(57.34±9.13)歲，BMI(21.41 ±2.07)kg/m2，病程(14.62±8.85)年，吸煙(31.02 ±18.06)包/年。兩組臨床資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者按穩定期COPD進行常規處理，包括肺康復訓練、戒煙、家庭氧療等。觀察組給予噻托溴銨聯合布地奈德氣霧劑吸入治療，噻托溴銨干粉劑(商品名思力華，德國勃林格殷格翰公司)18 μg/吸、1 吸/次、1 次/d，布地奈德氣霧劑(商品名普米克都保，英國阿斯利康公司)200 μg/吸、1 吸/次、2 次/d。對照組給予福莫特羅/布地奈德(商品名信必可都保，英國阿斯利康公司)吸入治療，160 μg/4.5 μg/吸、1 吸/次、2 次/d。兩組療程均為48周。

1.2.2 觀察指標 ①肺功能指標:分別于給藥前和給藥第4、24、48周檢測第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、深吸氣量(IC)。肺功能檢查應在不同日的相同時間段(2 h)內進行。采用德國耶格公司Master Screen LOS肺功能儀，重復3次，3次差值需小于5%，取最佳測量值。②急性加重次數及發作間隔時間:統計兩組治療前、治療48周急性加重次數及發作間隔時間。③呼吸困難評分:采用修訂的呼吸困難量表(MMRC)評分，評分時間同肺功能檢查。④生活質量評分:采用圣喬治呼吸疾病問卷(SGRQ)評分，評分時間同肺功能檢查。⑤不良反應觀察:在研究開始前及結束時對所有患者進行常規體格檢查、描記心電圖、化驗血尿常規和肝腎功能，隨時記錄研究期間發生的不良事件。

1.2.3 統計學方法 采用 SPSS19.0統計軟件，計量資料以±s表示，結果比較采用t檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后肺功能指標比較 見表1。

表1 兩組治療前后肺功能指標比較(±s)

表1 兩組治療前后肺功能指標比較(±s)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與同組治療4周比較，#P＜0.05;與同組治療24周比較，※P＜0.05;與對照組同期比較，ΔP ＜0.05

組別 n FEV1(L) FVC(L) FEV1/FVC(%) IC(L)觀察組28治療前 1.07 ±0.10 2.17 ±0.13 47.53 ±7.62 1.64 ±0.14治療4周 1.18±0.11* Δ 2.26±0.14* Δ 51.02±8.16* Δ 1.82±0.17* Δ治療24周 1.20±0.12* Δ 2.30±0.15* Δ 52.12±7.10* Δ 1.87±0.16* Δ治療48周 1.21±0.14*#※Δ 2.35±0.17*#※Δ 53.07±8.11*#※Δ1.97±0.13#※Δ對照組 28治療前 1.10 ±0.10 2.07 ±0.11 48.87 ±6.12 1.67 ±0.13治療4周 1.11±0.12* 2.17±0.16* 50.11±6.67* 1.72±0.13*治療24周 1.17±0.13* 2.24±0.14* 51.08±7.15* 1.76±0.16*治療48周1.19 ±0.15 2.27 ±0.13 52.17 ±8.20 1.81 ±0.17

2.2 兩組治療前后急性加重次數和發作間隔時間比較 見表2。

表2 兩組治療前后急性加重次數及發作間隔時間比較(±s)

表2 兩組治療前后急性加重次數及發作間隔時間比較(±s)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療48周比較，ΔP＜0.05

組別 n 加重次數(次/年) 間隔時間(d)觀察組28治療前 16±2 25± 7治療48周 5±1*Δ 89±15*Δ對照組 28治療前 15±3 26± 8治療48周 10±2* 45±10*

2.3 兩組治療前后SQRQ、MMRC評分比較 見表3。

表3 兩組治療前后SQRQ、MMRC評分比較(分，±s)

表3 兩組治療前后SQRQ、MMRC評分比較(分，±s)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與同組治療4周比較，#P＜0.05;與同組治療24周比較，※P＜0.05;與對照組同期比較，ΔP ＜0.05

組別 n SGRQ評分 MMRC 評分觀察組43.6 ±5.1 2.27 ±0.80 28治療前 61.4 ±7.5 2.97 ±0.81治療4周 40.2±8.3*Δ 1.55±0.33*Δ治療24周 38.1±5.3*Δ 1.65±0.63*Δ治療48 周 32.4 ±5.5*#※Δ 1.72 ±0.61*#※Δ對照組 28治療前 62.7 ±7.9 2.94 ±0.79治療4 周 47.3 ±6.7* 2.17 ±0.45*治療24 周 45.3 ±4.7* 2.24 ±0.75*治療48周

2.4 兩組不良反應情況 觀察組出現輕微聲音嘶啞1例，經治療癥狀很快消失。兩組均未見有其他不良反應發生。

3 討論

COPD是一種以持續存在的氣流受限和氣道功能失調為特征的疾病。膽堿能神經張力過高是導致COPD氣道狹窄、呼氣氣流受限、肺過度充氣及刺激黏液高分泌等病理生理學改變的重要機制之一，也是導致慢性氣道阻塞的惟一可逆因素。

COPD穩定期藥物治療的目的是緩解患者癥狀、提高其運動耐量、改善患者生活質量。支氣管擴張劑能解除支氣管平滑肌痙攣，減輕氣流受限，是控制COPD癥狀的主要治療藥物。聯合吸入不同作用機制的支氣管擴張劑可增強藥物的支氣管舒張作用，能有效改善COPD患者的過度充氣和呼吸困難，并顯著改善其各項肺功能指標。COPD全球防治倡議和美國胸科學會/歐洲呼吸學會的指南均推薦將抗膽堿能藥物噻托溴銨等支氣管擴張劑作為Ⅱ期以上穩定期COPD患者治療的主要藥物［2］。

噻托溴銨是第二代吸入型抗膽堿能藥物，是一種新型、高效、長效的競爭性選擇性M受體拮抗劑，通過選擇性阻斷M1和M3受體而起到擴張支氣管、緩解氣流阻塞的作用，可長時間阻斷膽堿能神經介導的支氣管平滑肌收縮，明顯減少小氣道閉合率，使氣道擴張。噻托溴銨的擴張作用可持續24 h以上，在人體內吸收比較迅速［11，12］，目前在國內有較多關于其臨床療效較好的報道［13，14］。UPLIFT 研究證實，噻托溴銨能顯著改善中重度COPD患者的肺通氣功能，減輕呼吸困難癥狀，改善患者的運動耐量，減少急性加重次數，推遲急性加重的首次發生時間，降低病死率，顯著提高生活質量［6］，并且可以延緩疾病進程。也有研究表明，噻托溴銨能發揮抗炎癥細胞、成纖維細胞浸潤的作用，進而減輕氣道的黏液分泌，抑制IL-8和LTB4釋放，改善COPD患者氣道重塑，減慢其肺功能惡化［15～17］。

本研究結果顯示，觀察組治療48周后，肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC和IC較治療前明顯改善，且各指標均優于對照組治療后。兩組治療后急性發作次數明顯減少、急性加重發作間隔時間明顯延長、生活質量評分較治療前明顯改善，且觀察組改善更明顯。表明噻托溴銨聯用布地奈德能顯著改善COPD患者呼吸困難，增加運動耐力，提高生活質量。

綜上所述，噻托溴銨可作為治療穩定期中重度COPD的一線藥物，且早期、持續應用可以帶來持續的臨床獲益。但由于本研究收集的病例較少，所得到的結論具有一定的局限性，難免存在偏頗，在今后的研究中我們會擴大樣本進一步研究。

［1］陳灝珠，林果為，楊秉輝，等.實用內科學［J］.13 版.北京:人民衛生出版社，2009:1743-1753.

［2］中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)［J］.中華醫學前沿雜志(電子版)，2014，6(2):67-80.

［3］van Noord JA，Bantje TA，Eland ME，et al.A randomized controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Thorax，2000，55(4):289-294.

［4］Casaburi R，Mahler DA，Jones PW，et al.A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Eur Respir J，2002，19(2):217-224.

［5］Donohue JF，van Noord JA，Bateman ED，et al.A 6-month，placebo-controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol［J］.Chest，2002，122(2):47-55.

［6］Tashkin DP，Celli B，Senn S，et al.A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease［J］.N Engl J Med，2008，359(15):1543-1554.

［7］O'Donnell DE，Fluge T，Gerken F，et al.Effects of tiotropium on lung hyperinflation，dyspnoea and exercise tolerance in COPD［J］.Eur Respir J，2004，23(6):832-840.

［8］Vincken W，van Noord JA，Greefhorst AP，et al.Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr’s treatment with tiotropium［J］.Eur Respir J，2002，19(2):209-216.

［9］Brusasco V，Hodder R，Miravitlles M，et al.Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD［J］.Thorax，2003，58(5):399-404.

［10］Niewoehner DE，Rice K，Cote C，et al.Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium，a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator:a randomized trial［J］.Ann Intern Med，2005，143(5):317-326.

［11］Yohannes AM，Willgoss TG，Vestbo J.Tiotropium for treatment of stable COPD:a meta-analysis of clinically relevant outcomes［J］.Respir Care，2011，56(4):477-487.

［12］Chong J，Karner C，Poole P.Tiotropium versus long-acting betaagonists for stable chronic obstructive pulmonary disease［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，9:CD009157.

［13］胡世玲，黃小明，曾立，等.噻托溴銨治療老年人穩定期慢阻肺臨床觀察［J］.華西醫學，2008，23(3):582-583.

［14］顧文超，周新，袁亞平，等.吸入噻托溴銨對COPD患者肺功能和運動耐量的影響［J］.上海交通大學學報(醫學版)，2008，28(9):1115-1118.

［15］Pieper MP，Chaudhary NI，Park JE.Acetylcholine-induced proliferation of fibroblasts and myofibroblasts in vitro is inhibited by tiotropium bromide［J］.Life Sci，2007，80(24-25):2270-2273.

［16］ Saito Y，Azuma A，Morimoto T，et al.Tiotropium ameliorates symptoms in patients with chronic airway mucus hypersecretion which is resistant to macrolide therapy［J］.Intern Med，2008，47(7):585-591.

［17］Profita M，Bonanno A，Siena L，et al.Acetylcholine mediates the release of IL-8 in human bronchial epithelial cells by a NFkB/ERK dependent mechanism［J］.Eur J Pharmacol，2008，582(1-3):145-153.