血清人附睪蛋白4、CA125在卵巢癌診斷中的價值

范亞平，孫 黎，牛愛軍，胡成進

(濟南軍區總醫院，濟南250031)

卵巢癌患者早期癥狀不明顯，發病隱匿且進展迅速，70%～80%的卵巢癌患者確診時已處于晚期，其5年生存率為30%～40%［1］，而早期卵巢癌患者的存活率可達80%［2］。因此，提高卵巢癌的早期確診率并及時治療是降低患者病死率的關鍵。人附睪蛋白4(HE4)是近年來發現的卵巢癌血清標志物，有文獻報道，HE4在卵巢癌的早期診斷方面比CA125更具優勢，而且HE4聯合CA125檢測可進一步鑒別卵巢良、惡性腫瘤［3，4］。2013年2月～2014年1月，我們觀察了血清HE4及CA125在卵巢癌診斷中的價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇在我院住院治療的卵巢癌患者49例(卵巢癌組)，患者年齡42～73(54.8±12.1)歲，病理類型:漿液性腺癌34例、黏液性腺癌5例、透明細胞癌4例、子宮內膜樣腺癌3例、移行細胞癌3例。同期另擇在我院住院治療的卵巢良性腫瘤患者55例(卵巢良性病變組)，患者年齡38～70(52.3±11.8)歲，病理類型:漿液性囊腺瘤 29例、黏液性囊腺瘤12例、纖維瘤8例、成熟性畸胎瘤6例。患者均接受手術治療，術后經病理確診，并排除心、肺、肝等重要臟器疾患。另擇在我院體檢中心體檢的女性健康體檢者60例作為對照組，年齡39～71(50.4 ±10.9)歲，其肝、腎功能正常，無系統性疾病及腫瘤家族史。

1.2 方法

1.2.1 血清HE4及CA125水平檢測 所有患者入院第2天清晨空腹采肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，即時分離血清-70℃凍存待測。采用羅氏Cobas E601電化學發光分析儀、電化學發光免疫法檢測血清HE4、CA125，檢測試劑為羅氏原裝配套試劑。對照組體檢當日進行相關檢測。

1.2.2 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件，血清HE4、CA125水平為非正態分布，以中位數及四分位數間距表示總體水平，同一指標兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，多組間比較采用 Kruskal-Wallis秩和檢驗;項目診斷性價值比較采用 χ2檢驗;同時繪制HE4、CA125受試者工作曲線(ROC曲線)。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組血清HE4、CA125水平比較 見表1。

表1 各組血清HE4及CA125水平比較

2.2 血清HE4及CA125診斷卵巢癌的ROC曲線分析 由于卵巢良性腫瘤組與對照組血清HE4、CA125水平比較差異無統計學意義，故將卵巢良性腫瘤組與對照組合為一組，根據診斷試驗的靈敏度及特異度來繪制HE4、CA125的ROC曲線。見圖1。HE4 ROC 曲線下面積為0.935、95%CI為0.884～0.985;CA125 ROC 曲線下面積為 0.913、95%CI為0.864～0.963。與參考線比較，P 均 ＜0.01。

圖1 HE4及CA125診斷卵巢癌的ROC曲線

2.3 血清HE4、CA125對卵巢癌診斷靈敏度、特異度比較 選擇 ROC曲線上盡量靠近左上方，即Youden指數最大的切點為最佳截斷點，HE4診斷卵巢癌的最大Youden指數為0.797，對應的截斷點為69.46 pmol/L。以此為診斷界值，HE4診斷卵巢癌的靈敏度為89.8%，特異度為89.9%;CA125診斷卵巢癌的最大Youden指數為0.719，對應的截斷點為21.23 U/mL，CA125診斷卵巢癌的靈敏度為85.7%，特異度為86.2%。HE4對卵巢癌診斷靈敏度及特異度均高于CA125，但P＞0.05。HE4聯合CA125的靈敏度及特異度分別為95.2%和84.6%，聯合檢測的靈敏度要高于單一檢測的靈敏度(P均＜0.05)。

3 討論

HE4是一種分子量為25 kD的分泌蛋白，其基因的cDNA最早由 Kirchhoff等［5］于1991年首先從附睪的上皮遠端分離出來，在輸卵管上皮、宮頸內腺、前庭大腺等女性生殖系統上皮，以及男性生殖系統的附睪和輸精管中高度表達，在卵巢組織、胃腸組織、肌肉組織等中不表達。有研究顯示，HE4在正常人及卵巢良性疾病患者中表達水平非常低，但在卵巢癌患者癌組織及血清中高表達［4］。

CA125是 Bast等［6］于 1981年首先發現的，由MUC16基因編碼的一種高分子量跨膜糖蛋白，是目前公認的卵巢癌診斷和病情監測的首選腫瘤標志物。但其診斷卵巢癌的敏感度和特異度并不是很高［7］，易受到月經周期及其他一些婦科良性疾病(如子宮腺肌病、內膜異位癥、炎癥等)的影響，出現假陽性或假陰性［8］。

本研究結果顯示，卵巢癌組血清HE4、CA125水平均顯著高于卵巢良性病變組、對照組，而卵巢良性病變組與對照組比較差異無統計學意義。表明HE4在卵巢癌組織中高表達，但在卵巢良性腫瘤組織及正常組織中低表達，故HE4可作為診斷卵巢癌的血清特異標志物。通過ROC曲線分析顯示，HE4的ROC曲線下面積要大于CA125，表明HE4對卵巢癌的診斷價值要優于CA125;通過對ROC曲線進行診斷效能評價，得到HE4和CA125對卵巢癌的診斷界值分別為 69.46 pmol/L和 21.23 U/mL，以此作為鑒別卵巢良、惡性腫瘤的界點，HE4診斷卵巢癌的靈敏度及特異度亦均高于CA125，與Holcomb等［9，10］報道一致。證實HE4在鑒別卵巢良惡性腫瘤時比CA125更準確，其在診斷卵巢癌及判斷復發等方面更具優勢。本研究還發現，HE4、CA125聯合檢測診斷卵巢癌的靈敏度可提高至95.2%，從而彌補卵巢癌診斷中單一血清學指標的不足。

［1］王瑩，續薇.血清人附睪分泌蛋白4聯合CA125檢測對卵巢癌的診斷價值［J］.中國實驗診斷學，2013，17(11):2079-2081.

［2］武建國.卵巢癌的生物標志物［J］.臨床檢驗雜志，2012，30(2):84-86.

［3］王秀華，蔡媛媛.人附睪蛋白4在婦科腫瘤診斷中的應用［J］.山東醫藥，2013，53(45):98-100.

［4］鄭虹，高雨農，高維嬌，等.卵巢上皮癌患者血清中人附睪蛋白4的水平及其與預后的相關性［J］.中華腫瘤雜志，2013，35(6):445-449.

［5］Kirchhoff C，Habben I，Ivell R，et al.A major human epididymisspecific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors［J］.Biol Reprod，1991，45(2):350-357.

［6］Bast RC Jr，Feeney M，Lazarus H，et al.Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma［J］.J Clin Invest，1981，68(5):1331-1337.

［7］宋曉翠，張文珺，滕洪濤，等.血清HE4、CA125聯合檢測在卵巢癌術后復發診斷中的應用［J］.山東醫藥，2012，52(14):75-76.

［8］陳璐，孫敬，陳琛.人附睪蛋白在卵巢癌診斷中的應用［J］.醫學研究生學報，2013，26(8):836-838.

［9］Holcomb K，Vucetic Z，Miller MC，et al.Human epididymis protein 4 offers superior specificity in the differentiation of benign and malignant adnexal masses in premenopausal women［J］.Am J Obstet Gynecol，2011，205(4):358.

［10］Li F，Tie R，Chang K，et al.Dose risk for ovarian malignancy algorithm excel human epididymis protein 4 and CA125 in predicting epithelial ovarian cancer:a meta-analysis［J］.BMC Cancer，2012，12:258.