米非司酮聯合依沙吖啶終止中期妊娠的研究

梅泉+陳梅雪+喻愛萍

摘 要 目的：觀察米非司酮口服聯合依沙吖啶羊膜腔內注射終止中期妊娠的效果。方法：選擇孕16～27周自愿終止妊娠的健康孕婦276例，隨機分為觀察組140例和對照組136例。觀察組于依沙吖啶羊膜腔內注射后0、12、24 h口服米非司酮50 mg，總量150 mg。對照組僅行依沙吖啶羊膜腔內注射引產。比較兩組引產總產程、產后24 h出血量、胎盤胎膜殘留率、宮頸裂傷及一次引產成功率。結果：觀察組引產總產程短、產后24 h出血量少，胎盤胎膜殘留率低，與對照組相比差異有統計學意義（P<0.01）。觀察組和對照組的宮頸裂傷發生率分別為0%和1.47%，一次引產成功率分別為100%及97.8%，組間差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：米非司酮口服聯合依沙吖啶羊膜腔內注射終止中期妊娠是一種簡單、安全、有效、快速的方法。

關鍵詞 妊娠 依沙吖啶 米非司酮 引產

中圖分類號：R714.25/R719.3+1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）22-0024-04

目前，人工終止妊娠大部分發生在妊娠早期，發生在中期妊娠者僅占10%～15%，中期妊娠引產比例在國內大約為5%[1]，中期妊娠引產的主要原因是胎兒畸形，其次為妊娠期誤服對胎兒有害的藥物或接觸放射線等而不得不提前終止妊娠。隨著超聲技術及產前診斷技術的不斷提高，越來越多的胎兒畸形在妊娠中期甚至早期即被發現，中期妊娠終止的方法主要有天花粉引產、依沙吖啶注射引產、水囊引產、剖宮取胎術等，由于天花粉會引起嚴重的過敏反應，臨床上已幾乎不用。目前，國內最常用的方法是羊膜腔內注射依沙吖啶，水囊引產僅用于肝腎功能不全者[2]，而剖宮取胎術主要用于胎盤位置異常、其他方法引產失敗、不能使用其他引產方法或必須盡快終止妊娠者。由于中期妊娠宮頸不成熟，宮頸口不易擴開，導致引產總產程長、產婦痛苦大，嚴重者有可能發生軟產道損傷等，故國內外諸多學者不斷探索中期妊娠引產更有效的方法，其中米非司酮配伍米索前列醇是目前國外最常用的終止中期妊娠的方法[1]。近年來，隨著研究的不斷深入，米非司酮配伍依沙吖啶用于中期妊娠引產在國內也逐漸普及[3]，我院是國內較早開展米非司酮配伍依沙吖啶引產的醫院之一，在經腹羊膜腔內注射依沙吖啶引產的同時應用米非司酮口服效果顯著，現報道如下。

資料與方法

臨床資料

收集2001年1月至2010年2月在我院及宜昌市西陵區計劃生育服務站住院引產的健康孕婦276例，孕周16～27周，年齡18～39歲，平均33.8歲，隨機分為觀察組140例和對照組136例，兩組孕婦一般情況包括年齡、孕次、產次及孕周等比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

方法

孕婦入院后行體格檢查及產前檢查，實驗室檢查包括血常規、尿常規、白帶常規、肝腎功能以及凝血功能。輔助檢查包括心電圖及B超，B超檢查用于判斷胎兒大小與孕周是否符合、羊水量以及胎盤位置。有生殖道急性炎癥者均在治愈后引產。觀察組首先在B超監測下行羊膜腔內注射依沙吖啶100 mg，然后在注藥后0、12、24 h空腹口服米非司酮50 mg（湖北葛店人福藥業有限責任公司），總量為150 mg。對照組僅在B超監測下行羊膜腔內注射依沙吖啶100 mg。兩組中若有羊膜腔內注射依沙吖啶72 h后仍無有效宮縮則判斷為引產失敗，改用其他方法引產。所有產婦在胎兒娩出后立即常規靜脈滴注乳酸林格液500 ml及縮宮素10 U，產后檢查胎盤及胎膜是否完整娩出，收集產后24 h內陰道流血量，根據情況檢查軟產道是否有損傷。記錄兩組孕婦的引產總產程、產后24 h出血量、胎盤胎膜殘留率、宮頸裂傷及一次引產成功情況。

統計學處理

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計量資料用表示，采用t檢驗，計數資料用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結果

觀察組患者均為一次引產成功，對照組中有3例超過72 h仍無宮縮，予縮宮素10 U及林格液500 ml靜脈滴注后分別于33、34、35 h分娩，總產程分別為105、106、108 h。觀察組和對照組引產總產程分別為（36.39±7.95）h和（48.27±4.97）h；產后24 h陰道流血量分別為（60.45±7.91）ml和（90.56±14.87）ml；胎盤胎膜殘留率分別為15.7%（22/140）和61.9%（78/136），組間差異均有統計學意義（P<0.01）。觀察組和對照組宮頸裂傷發生率分別為0（0/140）和1.47%（2/136），組間比較差異無統計學意義（P>0.05）；一次引產成功率分別為100.0%（140/140）和97.8%（133/136），組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

討論

盡管中期妊娠引產的方法眾多，其作用機制都是通過人工誘發宮縮而完成與足月妊娠自然分娩類似的過程。依沙吖啶是強力殺菌劑，在中期妊娠引產中引起子宮節律性收縮，殺死胎兒及胎盤變形、壞死 [2]。石林特等[4]探討了依沙吖啶羊膜腔內注射引產的作用機制，發現依沙吖啶羊膜腔內注射后引起的胎盤病理改變以蛻膜炎及蛻膜壞死最突出，同時測定血中雌二醇及孕酮等激素水平顯著下降，認為依沙吖啶用于中期妊娠引產的機制是多因素的，而其中最重要的是損害胎盤功能。中期妊娠時羊膜腔內注射依沙吖啶后誘發的宮縮不是自發宮縮，此時宮頸管尚未成熟，胎兒發育亦不成熟，宮縮時胎先露部不能有效地壓迫宮頸口，從而導致宮頸口擴張緩慢，在宮縮的持續作用下，極易造成宮頸水腫，甚至裂傷，同時由于宮縮乏力及產程延長，導致產后出血量增多。據報道，中期妊娠單純依沙吖啶羊膜腔內引產的胎盤胎膜殘留發生率高達70.7%[3]，從而導致大部分產婦在術后需要接受清宮術，不僅增加了產婦的經濟及精神負擔，還增加了感染風險和痛苦。

孕激素對建立和維持妊娠是必需的，中期妊娠時，胎盤合體滋養細胞是產生孕激素的主要來源，孕激素的生理功能之一是降低子宮平滑肌興奮性及其對縮宮素的敏感性，從而抑制子宮收縮，有利于胚胎及胎兒宮內生長發育。米非司酮是合成類固醇，具有抗孕酮、糖皮質醇和輕度抗雄激素特性[2]，對中期妊娠的影響也是多因素的。首先，米非司酮具有促進宮頸成熟作用，正常宮頸組織中85.0%～90.0%為結締組織，其中膠原纖維占主要成分，孕酮能抑制膠原分解， 使宮頸處于緊閉狀態，米非司酮通過對抗孕酮的作用使宮頸組織的膠原纖維發生降解[5]，激活基質金屬蛋白酶活性從而軟化宮頸，促進宮頸成熟及擴張[6]，米非司酮能刺激一氧化氮（NO）釋放，表達誘導型NO合酶，促進宮頸擴張[7]。其次，米非司酮對子宮內膜孕激素受體的親和力比孕酮高5倍，因而能與孕酮競爭結合蛻膜的孕激素受體，從而阻斷孕酮活性[8]， 使雌和（或）孕激素受體比值增加，改變了局部雌、孕激素平衡[2]，導致蛻膜組織變性、壞死，使子宮內膜的蛻膜化無法維持，致使胚胎停止發育，蛻膜與絨毛板分離，胎盤胎膜易于剝離。米非司酮還能直接作用于絨毛組織，阻礙絨毛細胞G0、G1期向S期的有絲分裂，促進及誘導其凋亡[9]。第三，米非司酮能提高子宮肌層細胞興奮性及前列腺素水平，增加子宮肌層細胞縫隙連接，促進鈣離子內流，提高肌層細胞興奮性[7]，使子宮平滑肌細胞對前列腺素和縮宮素的敏感性增強，使子宮由靜息狀態變為激活狀態。米非司酮能使蛻膜變性，增加內源性前列腺素釋放，抑制前列腺素脫氫酶活性而減少前列腺素的分解代謝，導致組織內源性前列腺素水平增加，從而增加子宮收縮力。第四，大量研究已經證實米非司酮及其代謝產物可以通過胎盤屏障進入胎兒體內，對米非司酮中期引產胎兒肝臟的超微結構的研究表明，其可引起子宮胎盤血流量減少，造成缺氧而致肝細胞壞死，胎兒腎臟及雙肺也有類似變化[2]。

黃雪芳等[10]的研究發現，米非司酮及依沙吖啶聯合用藥組不僅能顯著縮短宮縮發動時間和總產程，而且產后2 h出血量大大減少，同時引產過程中的疼痛程度也明顯輕于單用依沙吖啶羊膜腔內注射組，聯合用藥組孕婦血清人胎盤生乳素、雌二醇、孕酮值顯著低于單藥組。

本研究證實，羊膜腔內注射依沙吖啶后立即口服米非司酮，兩者配伍引產可協同發揮作用。米非司酮的血藥濃度達峰值時間為1～2 h，藥物半衰期為24 h。由于米非司酮對宮頸的預處理，可引起與足月妊娠分娩自然生理過程相似的宮頸成熟與擴張變化[2]，米非司酮與依沙吖啶聯合用藥可降低并發癥的發生，顯著提高引產效果。

米非司酮的不良反應主要為胃腸道反應，如惡心、嘔吐、頭暈和乏力等類早孕反應，一般癥狀較輕，不需特殊處理，故其與依沙吖啶聯合應用在臨床上有一定的實用價值，值得進一步推廣。

參考文獻

Hou S1， Chen Q， Zhang L， et al. M Mifepristone combined with misoprostol versus intra-amniotic injection of ethacridine lactate for the termination ofsecond trimester pregnancy： a prospective， open-label， randomized clinical trial[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2010， 151（2）： 149-153.

劉新民. 婦產科手術學[M]. 3版. 北京： 人民衛生出版社， 2006： 790-1034.

曾成英， 肖小敏， 郭遂群， 等. 不同方式終止14～24周妊娠的效果探討[J]. 中國計劃生育學雜志， 2011， 19（6）： 357-359.

石林特， 楊云紡. 中期妊娠利凡諾引產機理探討[J]. 第二軍醫大學學報， 1996， 17（6）： 590-591.

Clark K， Ji H， Feltovich H， et al. Mifepristone-induced cervical ripening： structural， biomechanical， and molecular events[J]. Am J Obstet Gynecol， 2006， 194（5）： 1391-1398.

Zhuang Y， Chen X， Huang L. Mifepristone may shorten the induction-to-abortion time for termination of second-trimester pregnancies by ethacridine lactate[J]. Contraception， 2012， 85（2）： 211-214.

彭茸， 趙純全. 米非司酮在婦產科的應用研究進展[J]. 中國藥房， 2013， 24（8）： 747-750.

Ngoc NT， Blum J， Raghavan S， et al. Comparing two early medical abortion regimens： mifepristone+misoprostol vs. misoprostol alone[J]. Contraception， 2011， 83（5）： 410-417.

Feng C， Meldrum S， Fiscella K. Improved quality of life is partly explained by fewer symptoms after treatment of fibroids with mifepristone[J]. Int J Gynaecol Obstet， 2010， 109（2）： 121-124.

[10]雪芳， 馮菊明， 陸俏梅， 等. 米非司酮聯合利凡諾用于中期引產的效果及對孕婦血清激素水平的影響[J]. 海南醫學院學報， 2013， 19（10）： 1448-1451.

（收稿日期：2014-08-18）

黃雪芳等[10]的研究發現，米非司酮及依沙吖啶聯合用藥組不僅能顯著縮短宮縮發動時間和總產程，而且產后2 h出血量大大減少，同時引產過程中的疼痛程度也明顯輕于單用依沙吖啶羊膜腔內注射組，聯合用藥組孕婦血清人胎盤生乳素、雌二醇、孕酮值顯著低于單藥組。

本研究證實，羊膜腔內注射依沙吖啶后立即口服米非司酮，兩者配伍引產可協同發揮作用。米非司酮的血藥濃度達峰值時間為1～2 h，藥物半衰期為24 h。由于米非司酮對宮頸的預處理，可引起與足月妊娠分娩自然生理過程相似的宮頸成熟與擴張變化[2]，米非司酮與依沙吖啶聯合用藥可降低并發癥的發生，顯著提高引產效果。

米非司酮的不良反應主要為胃腸道反應，如惡心、嘔吐、頭暈和乏力等類早孕反應，一般癥狀較輕，不需特殊處理，故其與依沙吖啶聯合應用在臨床上有一定的實用價值，值得進一步推廣。

參考文獻

Hou S1， Chen Q， Zhang L， et al. M Mifepristone combined with misoprostol versus intra-amniotic injection of ethacridine lactate for the termination ofsecond trimester pregnancy： a prospective， open-label， randomized clinical trial[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2010， 151（2）： 149-153.

劉新民. 婦產科手術學[M]. 3版. 北京： 人民衛生出版社， 2006： 790-1034.

曾成英， 肖小敏， 郭遂群， 等. 不同方式終止14～24周妊娠的效果探討[J]. 中國計劃生育學雜志， 2011， 19（6）： 357-359.

石林特， 楊云紡. 中期妊娠利凡諾引產機理探討[J]. 第二軍醫大學學報， 1996， 17（6）： 590-591.

Clark K， Ji H， Feltovich H， et al. Mifepristone-induced cervical ripening： structural， biomechanical， and molecular events[J]. Am J Obstet Gynecol， 2006， 194（5）： 1391-1398.

Zhuang Y， Chen X， Huang L. Mifepristone may shorten the induction-to-abortion time for termination of second-trimester pregnancies by ethacridine lactate[J]. Contraception， 2012， 85（2）： 211-214.

彭茸， 趙純全. 米非司酮在婦產科的應用研究進展[J]. 中國藥房， 2013， 24（8）： 747-750.

Ngoc NT， Blum J， Raghavan S， et al. Comparing two early medical abortion regimens： mifepristone+misoprostol vs. misoprostol alone[J]. Contraception， 2011， 83（5）： 410-417.

Feng C， Meldrum S， Fiscella K. Improved quality of life is partly explained by fewer symptoms after treatment of fibroids with mifepristone[J]. Int J Gynaecol Obstet， 2010， 109（2）： 121-124.

[10]雪芳， 馮菊明， 陸俏梅， 等. 米非司酮聯合利凡諾用于中期引產的效果及對孕婦血清激素水平的影響[J]. 海南醫學院學報， 2013， 19（10）： 1448-1451.

（收稿日期：2014-08-18）

黃雪芳等[10]的研究發現，米非司酮及依沙吖啶聯合用藥組不僅能顯著縮短宮縮發動時間和總產程，而且產后2 h出血量大大減少，同時引產過程中的疼痛程度也明顯輕于單用依沙吖啶羊膜腔內注射組，聯合用藥組孕婦血清人胎盤生乳素、雌二醇、孕酮值顯著低于單藥組。

本研究證實，羊膜腔內注射依沙吖啶后立即口服米非司酮，兩者配伍引產可協同發揮作用。米非司酮的血藥濃度達峰值時間為1～2 h，藥物半衰期為24 h。由于米非司酮對宮頸的預處理，可引起與足月妊娠分娩自然生理過程相似的宮頸成熟與擴張變化[2]，米非司酮與依沙吖啶聯合用藥可降低并發癥的發生，顯著提高引產效果。

米非司酮的不良反應主要為胃腸道反應，如惡心、嘔吐、頭暈和乏力等類早孕反應，一般癥狀較輕，不需特殊處理，故其與依沙吖啶聯合應用在臨床上有一定的實用價值，值得進一步推廣。

參考文獻

Hou S1， Chen Q， Zhang L， et al. M Mifepristone combined with misoprostol versus intra-amniotic injection of ethacridine lactate for the termination ofsecond trimester pregnancy： a prospective， open-label， randomized clinical trial[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2010， 151（2）： 149-153.

劉新民. 婦產科手術學[M]. 3版. 北京： 人民衛生出版社， 2006： 790-1034.

曾成英， 肖小敏， 郭遂群， 等. 不同方式終止14～24周妊娠的效果探討[J]. 中國計劃生育學雜志， 2011， 19（6）： 357-359.

石林特， 楊云紡. 中期妊娠利凡諾引產機理探討[J]. 第二軍醫大學學報， 1996， 17（6）： 590-591.

Clark K， Ji H， Feltovich H， et al. Mifepristone-induced cervical ripening： structural， biomechanical， and molecular events[J]. Am J Obstet Gynecol， 2006， 194（5）： 1391-1398.

Zhuang Y， Chen X， Huang L. Mifepristone may shorten the induction-to-abortion time for termination of second-trimester pregnancies by ethacridine lactate[J]. Contraception， 2012， 85（2）： 211-214.

彭茸， 趙純全. 米非司酮在婦產科的應用研究進展[J]. 中國藥房， 2013， 24（8）： 747-750.

Ngoc NT， Blum J， Raghavan S， et al. Comparing two early medical abortion regimens： mifepristone+misoprostol vs. misoprostol alone[J]. Contraception， 2011， 83（5）： 410-417.

Feng C， Meldrum S， Fiscella K. Improved quality of life is partly explained by fewer symptoms after treatment of fibroids with mifepristone[J]. Int J Gynaecol Obstet， 2010， 109（2）： 121-124.

[10]雪芳， 馮菊明， 陸俏梅， 等. 米非司酮聯合利凡諾用于中期引產的效果及對孕婦血清激素水平的影響[J]. 海南醫學院學報， 2013， 19（10）： 1448-1451.

（收稿日期：2014-08-18）