西格列汀聯合胰島素泵強化治療初發2型糖尿病的臨床觀察

楊傳梅　費大東　劉玉苓　王曉梅　王婷婷　呂霄

【摘要】 目的 觀察西格列汀聯合胰島素泵強化治療初發2型糖尿病的臨床療效。方法 60例初發2型糖尿病患者隨機分為兩組， A組（28例）：胰島素泵強化治療；B組（32例）：西格列汀+胰島素泵強化治療。治療為期4周， 治療前和治療持續4周停泵3 d后均行饅頭餐-胰島素-C肽釋放試驗， 于0、30、120 min分別檢測血糖（GLU）、胰島旨（INS）、C肽（CP）， 比較治療前后GLU、甘油三脂（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、INS、CP、HbA1c、ΔI30/ΔG30、HOMA-IR、120 min CP-0 min CP、白蛋白/肌酐比值（ACR）等指標的變化。結果 ①經4周強化治療后， 兩組各時間點（0、30、120 min）血糖和HbA1c較治療前顯著下降（P<0.01）， TG、尿ACR水平顯著降低（P<0.05）， 同時ΔI30/ΔG30、HOMA-IR、ΔCP明顯改善（P<0.01）。②與治療前比較， 治療后兩組30 min 及120 min INS均增加， 差異具有統計學意義 （P<0.05）。治療后兩組各時間點C肽均明顯上升， 差異有統計學意義（P<0.05）。③與治療后A組比較， 治療后B組120 min血糖下降更為明顯（P<0.05）， 120 min INS、120 min CP及ΔCP水平均顯著增加（P<0.05）， ΔI30/ΔG30、HOMA-IR改善更明顯（P<0.05）。結論 西格列汀聯合胰島素泵強化治療在降低餐后血糖水平， 改善胰島素早相分泌及胰島素抵抗方面可能更優于單純胰島素泵強化治療， 同時可改善早期糖尿病腎病。

【關鍵詞】 西格列汀；胰島素泵；初發2型糖尿病；胰島β細胞功能

糖尿病是由遺傳和環境因素共同作用引起的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病 。本研究選取本院內分泌科住院的部分初發2型糖尿病患者， 旨在觀察西格列汀聯合胰島素泵強化治療的臨床療效， 現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 收集2012年9月～2013年9月在本院內分泌科住院的60例初發2型糖尿病患者， 其中男31例， 女29例， 年齡24～56歲， 平均年齡（45.98±9.75）歲。隨機分為兩組， A組28例：采用胰島素泵強化治療， B組32例：采用西格列汀+胰島素泵強化治療。納入標準：糖尿病診斷符合1999年WHO標準 、HbA1c≥9.0%（門診資料獲得）；排除標準：1型糖尿病、繼發糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病酮癥、應激狀態、感染、高血壓、近期服用過降糖降脂藥、肝腎功異常等患者。

1. 2 方法 所有受試者入院后即進行糖尿病知識宣教， 禁食10～12 h后， 第2天晨起除去鞋襪帽穿貼身衣物測量身高、體重， 計算出體質量指數（BMI）， 留尿測定尿ACR（尿白蛋白采用堿性苦味酸法， 尿肌酐采用比濁散射法）， 抽血檢測GLU（葡萄糖氧化酶法）、INS（化學發光法）、CP（化學發光法）、TG（GPO-PAP法）、TC（CHOP-PAP法）、LDL-C（直接法）， 然后行饅頭餐-胰島素-C肽釋放試驗， 進食100 g饅頭后抽血2次（30、120 min）分別檢測血糖、胰島素、C肽。試驗結束即予A組：胰島素泵強化治療（美敦力712胰島素泵；諾和銳， 諾和諾德公司）， B組：西格列汀（100 mg， q.d.， 默沙東公司）+胰島素泵強化治療， 統一使用科內配置的羅氏牌血糖儀監測血糖， 血糖控制目標：FPG 4.4～6.0 mmol/L， 2 h PG 4.4～ 8.0 mmol/L， 根據血糖水平調整胰島素用量， 治療持續4周， 期間配合飲食、運動治療， 不加用其他降糖或降脂藥。停泵3 d后再次行饅頭餐-胰島素-C肽釋放試驗， 測定血糖、胰島素、C肽水平（0、30、120 min）， 同時復查HbA1c、尿ACR、血脂， 計算治療前后HOMA-IR=（空腹血糖×空腹胰島素）/22.5、ΔI30/ΔG30=（30 min INS-0 min INS）/（30 min GLU-0 min GLU）、ΔCP[1]。

1. 3 統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件進行統計分析。以K-S檢驗和Levene方法分別檢測各組計量資料的正態性和方差齊性， 計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組治療前后相關生化指標比較 較治療前， 治療后A組BMI增加， 差異具有統計學意義 （P<0.05）， B組BMI無明顯變化， 差異無統計學意義（P>0.05）。治療后兩組HbA1c較治療前顯著下降差異有統計學意義（P<0.01）， TG、尿ACR水平亦較治療前下降差異有統計學意義（P<0.05）。治療后兩組間HbA1c、TG、TC、LDL-C， 差異無統計學意義（P>0.05）， B組治療后尿ACR水平低于A組差異無統計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組治療前后及組間各時間點GLU、INS、CP的變化 治療后兩組患者各時間點 GLU、CP均較治療前明顯下降， 有統計學意義（P<0.01）， 治療后B組120 min GLU、CP較A 組下降明顯差異有統計學意義（P<0.05）。治療后兩組0 min INS與治療前， 差異無統計學意義（P>0.05）， 治療后兩組30 min及120 min INS均較治療前增加， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療后B組120 min INS水平顯著高于A組， 差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組治療前后及組間ΔI30/ΔG30、HOMA-IR、ΔCP的變化 與治療前比較， 兩組治療后的ΔI30/ΔG30、ΔCP均顯著上升， HOMA-IR水平下降， 差異有統計學意義（P<0.01）。治療后B組ΔI30/ΔG30及ΔCP水平高于A組， B組HOMA-IR水平低于A組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表3。endprint

3 討論

UKPDS研究顯示， 初發2型糖尿病患者胰島β細胞功能只剩下正常人的50%， 其后以每年4%～5%的速度下降。隨著2型糖尿病病程的延長， β細胞功能會進行性惡化。因此， 2型糖尿病患者完善的降糖治療不僅針對降低血糖本身， 還應兼顧胰島β細胞功能的改善。DPP-4抑制劑在降低血糖的同時， 不增加患者體重， 具有恢復胰島β細胞的功能。本研究發現與單純胰島素泵治療比較， 西格列汀聯合胰島素泵在降低餐后GLU、提升INS、CP、ΔCP水平方面更為明顯， ΔI30/ΔG30也顯著上升， 提示西格列汀可增加內源性INS及CP釋放， 進而降低血糖， 可能通過葡萄糖依賴方式刺激胰島β細胞釋放胰島素， 同時抑制α細胞釋放胰高血糖素發揮降糖作用[2]。

國外學者研究發現腸促胰島素可作用于中樞神經系統， 使人產生飽腹感、食欲下降， 抑制胃腸道蠕動和胃液分泌， 延緩胃排空， 從而減輕體重[3]。本研究發現西格列汀聯合胰島素泵強化治療組患者體重前后無明顯變化， 不排除與治療時間較短有關， 有待于長期隨訪觀察。

本研究還發現西格列汀聯合胰島素泵強化治療組在降低尿ACR水平方面優于單純胰島素泵強化治療組， 一方面可能與血糖水平下降減輕對血管內皮細胞的損傷有關， 另一方面GLP-1水平增加， 可抑制血管內皮細胞炎癥反應， GLP-1有不依賴體重降低的降壓作用。

本研究證實了西格列汀聯合胰島素泵強化治療可重塑初發2型糖尿病患者的胰島素早相分泌， 從而有效的控制血糖， 減輕胰島素抵抗， 改善胰島β細胞功能， 不增加體重， 有利于長期的代謝控制， 以延緩糖尿病及其并發癥的發生、發展。

參考文獻

[1] Zhao Y， Yang L， Xiang Y， et al.Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults： one year prospective study.J Clin Endocrinol Metab， 2014， 99（5）：876-880.

[2] Herman GA， Bergman A， Stevens C， et al.Effect of single oral doses of sitagliptin， a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor， on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab， 2006 ， 91（11）：4612-4619.

[3] Nauck MA.Unraveling the science of incretin biology. Am J Med， 2009， 122（6 Suppl）：S3-S10.

[收稿日期：2014-10-08]endprint

3 討論

UKPDS研究顯示， 初發2型糖尿病患者胰島β細胞功能只剩下正常人的50%， 其后以每年4%～5%的速度下降。隨著2型糖尿病病程的延長， β細胞功能會進行性惡化。因此， 2型糖尿病患者完善的降糖治療不僅針對降低血糖本身， 還應兼顧胰島β細胞功能的改善。DPP-4抑制劑在降低血糖的同時， 不增加患者體重， 具有恢復胰島β細胞的功能。本研究發現與單純胰島素泵治療比較， 西格列汀聯合胰島素泵在降低餐后GLU、提升INS、CP、ΔCP水平方面更為明顯， ΔI30/ΔG30也顯著上升， 提示西格列汀可增加內源性INS及CP釋放， 進而降低血糖， 可能通過葡萄糖依賴方式刺激胰島β細胞釋放胰島素， 同時抑制α細胞釋放胰高血糖素發揮降糖作用[2]。

國外學者研究發現腸促胰島素可作用于中樞神經系統， 使人產生飽腹感、食欲下降， 抑制胃腸道蠕動和胃液分泌， 延緩胃排空， 從而減輕體重[3]。本研究發現西格列汀聯合胰島素泵強化治療組患者體重前后無明顯變化， 不排除與治療時間較短有關， 有待于長期隨訪觀察。

本研究還發現西格列汀聯合胰島素泵強化治療組在降低尿ACR水平方面優于單純胰島素泵強化治療組， 一方面可能與血糖水平下降減輕對血管內皮細胞的損傷有關， 另一方面GLP-1水平增加， 可抑制血管內皮細胞炎癥反應， GLP-1有不依賴體重降低的降壓作用。

本研究證實了西格列汀聯合胰島素泵強化治療可重塑初發2型糖尿病患者的胰島素早相分泌， 從而有效的控制血糖， 減輕胰島素抵抗， 改善胰島β細胞功能， 不增加體重， 有利于長期的代謝控制， 以延緩糖尿病及其并發癥的發生、發展。

參考文獻

[1] Zhao Y， Yang L， Xiang Y， et al.Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults： one year prospective study.J Clin Endocrinol Metab， 2014， 99（5）：876-880.

[2] Herman GA， Bergman A， Stevens C， et al.Effect of single oral doses of sitagliptin， a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor， on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab， 2006 ， 91（11）：4612-4619.

[3] Nauck MA.Unraveling the science of incretin biology. Am J Med， 2009， 122（6 Suppl）：S3-S10.

[收稿日期：2014-10-08]endprint

3 討論

UKPDS研究顯示， 初發2型糖尿病患者胰島β細胞功能只剩下正常人的50%， 其后以每年4%～5%的速度下降。隨著2型糖尿病病程的延長， β細胞功能會進行性惡化。因此， 2型糖尿病患者完善的降糖治療不僅針對降低血糖本身， 還應兼顧胰島β細胞功能的改善。DPP-4抑制劑在降低血糖的同時， 不增加患者體重， 具有恢復胰島β細胞的功能。本研究發現與單純胰島素泵治療比較， 西格列汀聯合胰島素泵在降低餐后GLU、提升INS、CP、ΔCP水平方面更為明顯， ΔI30/ΔG30也顯著上升， 提示西格列汀可增加內源性INS及CP釋放， 進而降低血糖， 可能通過葡萄糖依賴方式刺激胰島β細胞釋放胰島素， 同時抑制α細胞釋放胰高血糖素發揮降糖作用[2]。

國外學者研究發現腸促胰島素可作用于中樞神經系統， 使人產生飽腹感、食欲下降， 抑制胃腸道蠕動和胃液分泌， 延緩胃排空， 從而減輕體重[3]。本研究發現西格列汀聯合胰島素泵強化治療組患者體重前后無明顯變化， 不排除與治療時間較短有關， 有待于長期隨訪觀察。

本研究還發現西格列汀聯合胰島素泵強化治療組在降低尿ACR水平方面優于單純胰島素泵強化治療組， 一方面可能與血糖水平下降減輕對血管內皮細胞的損傷有關， 另一方面GLP-1水平增加， 可抑制血管內皮細胞炎癥反應， GLP-1有不依賴體重降低的降壓作用。

本研究證實了西格列汀聯合胰島素泵強化治療可重塑初發2型糖尿病患者的胰島素早相分泌， 從而有效的控制血糖， 減輕胰島素抵抗， 改善胰島β細胞功能， 不增加體重， 有利于長期的代謝控制， 以延緩糖尿病及其并發癥的發生、發展。

參考文獻

[1] Zhao Y， Yang L， Xiang Y， et al.Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults： one year prospective study.J Clin Endocrinol Metab， 2014， 99（5）：876-880.

[2] Herman GA， Bergman A， Stevens C， et al.Effect of single oral doses of sitagliptin， a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor， on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab， 2006 ， 91（11）：4612-4619.

[3] Nauck MA.Unraveling the science of incretin biology. Am J Med， 2009， 122（6 Suppl）：S3-S10.

[收稿日期：2014-10-08]endprint