二甲雙胍對局部中晚期胰腺癌同步放化療效果的影響

王　黎　朱　虹　李丹明

二甲雙胍對局部中晚期胰腺癌同步放化療效果的影響

王黎朱虹李丹明★

目的 回顧性分析二甲雙胍對胰腺癌同步放化療效果的影響。方法 行同步放化療中晚期胰腺癌患者40例分為無糖尿病組﹑糖尿病二甲雙胍組和糖尿病未用二甲雙胍組，分析所有患者臨床資料及隨訪結果，探討二甲雙胍對胰腺癌同步放化療臨床療效的影響。結果 無糖尿病組﹑糖尿病未用二甲雙胍組及糖尿病二甲雙胍組的局部復發時間（LRR）分別為7.8﹑5.3個月和10.6個月；遠處轉移時間（DM）分別為10.1﹑12.6和11.3個月；無進展生存時間（PFS）分別為5.3﹑4.1和7.2個月；總生存時間（OS）分別為8.9﹑9.2和11.4個月，三組患者的四項指標之間差異均無統計學意義（P＞0.05），服用二甲雙胍組比未服用二甲雙胍組有提高胰腺癌同步放化療LRR和PFS的趨勢，而對胰腺癌的遠處轉移率及總生存率無影響。結論 二甲雙胍可能對行局部放療的胰腺癌患者有提高局部控制率的作用，而與同步的化療藥物無關，仍需進一步增大樣本量和延長隨訪時間，并進行分層分析。

胰腺癌 二甲雙胍 糖尿病

胰腺癌起病隱匿、進展迅速，僅20%的患者發現時有手術機會，術后復發率和轉移率較高。二甲雙胍是臨床常用降糖藥物，研究表明［1］二甲雙胍具有潛在增強腫瘤對放療敏感性，抑制腫瘤增殖的作用。本文回顧性分析同期放化療胰腺癌患者40例，服用二甲雙胍組和未服用二甲雙胍組的總生存率（OS）、無病生存期（PFS）、遠處轉移率（DM） 和局部復發時間（LRR），以明確二甲雙胍對胰腺癌患者同步放化療的影響。

1　臨床資料

1.1一般資料 2009年1到2014年6月江蘇省人民醫院放射治療科和建鄴醫院內科收治的胰腺癌患者，40例。其中男29例，女11例；發病年齡39～67歲，中位值54.5歲。所有患者均經細胞學或病理學檢查證實為導管腺癌，KPS≥70分。40例患者分為三組，分別為無糖尿病組、糖尿病二甲雙胍組和糖尿病未用二甲雙胍組。三組患者一般資料比較，差異無統計學意義。

1.2方法 （1）放療計劃：靶區勾畫及劑量限制：所有患者均仰臥位，體膜固定，CT模擬定位機下行增強CT掃描，5 mm層厚。危及器官包括雙側腎臟、肝臟、小腸、脊髓和胃。根據相關文獻［2］勾畫GTV、CTV和PTV，處方劑量為50.4 Gy/28次，1.8Gy/次，GTV處方劑量為54 Gy/28次，1.92 Gy/次。正常組織限制劑量［3］：肝臟：V30Gy＜50%，V45 Gy＜25%，小腸V45 Gy＜50%，脊髓Dmax＜45Gy，腎臟V20 Gy＜50%，V25＜Gy25%。靶區劑量＞95%的處方劑量覆蓋整個PTV，PTV最大的劑量不超過處方劑量的107%［4］。（2）容積旋轉調強（VMAT）計劃：根據以前報道［5］，所有患者采用VMAT，VMAT計劃由兩弧組成，每弧360°旋轉，分別沿順時針及逆時針方向旋轉。

1.3通過門診和電話方式進行隨訪 末次隨訪時間為2014年12月30日，OS定義為疾病確診至患者死亡或隨訪截止日期的時間間隔，中位隨訪時間為9.8個月。計算所有患者及各組總生存率LRR，DM，PFS和OS。

1.4統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。計數資料用卡方檢驗，計量資料用Kruskal-Wallis H檢驗，OS、PFS、DM和LRR的比較采用Kaplan-Meier的log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

無糖尿病組、糖尿病未用二甲雙胍組及糖尿病二甲雙胍組的LRR分別為7.8、5.3和10.6個月；DM分別為10.1、12.6和11.3個月；PFS分別為5.3、4.1和7.2個月；OS分別為8.9、9.2和11.4個月，三組患者的四項指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3　討論

二甲雙胍是臨床常用降糖藥物，國內外多種腫瘤細胞實驗均已發現二甲雙胍對于肺癌，前列腺癌細胞株纖維肉瘤，乳腺癌，肝癌細胞、膀胱癌、胰腺癌、甲狀腺癌未分化癌，頭頸部鱗癌細胞株多種類型腫瘤細胞有抑制作用，還具有增強腫瘤對化療藥物的敏感性、逆轉化療藥物耐藥、提高化療效果及增強放療敏感性等作用［1］，其作用的機制可能抑制放射損傷修復，調節細胞周期分布，調節活性氧簇（ROS），抑制腫瘤血管新生，促進細胞凋亡或者其他凋亡途徑。

相比大多數放療增敏劑及分子靶向藥物，二甲雙胍安全、價廉、不良反應較少，對人體正常細胞無作用，因此患者對其耐受性好，這些特性使其有可能成為放射增敏劑而應用于臨床。Skinner等［6］研究結果顯示，服用二甲雙胍組較未服用二甲雙胍組局部復發率明顯降低，5年總體生存率明顯改善。Storozhuk等［7］回顧性分析顯示，285例術后行同期放化療食管腺癌患者，服用二甲雙胍組較未服用二甲雙胍組明顯提高病理完全緩解率和明顯降低放療局部治療失敗率，表明二甲雙胍可提高食管癌放化療療效。以上兩項臨床回顧性分析結果均提示二甲雙胍聯合放療可提高放療療效、病理完全緩解率、5年生存率，減少局部復發率。Nkontchou等［8］研究認為：二甲雙胍組與未用二甲雙胍組肝癌5年發病率分別為9.5%和31.2%，肝臟相關死亡及肝移植5年發生率分別為5.9%和17.4%（P＜0.05），多變量分析顯示：二甲雙胍治療與肝癌發病率和肝癌相關死亡及肝移植發生率減少獨立相關。唐曦平等［9］認為二甲雙胍能顯著抑制人胰腺癌細胞株PANC-1的增殖和侵襲，主要與其阻滯細胞周期以及影響相關基因表達有關，而對PANC-1細胞的凋亡無明顯誘導作用。Sadeghi等［10］認為：2年生存率二甲雙胍組為30.1%，非二甲雙胍組為15.4%（P＜0.01），中位生存時間二甲雙胍組15個月，非二甲雙胍組為11.1個月（P＜0.01）。在單變量模型中，使用二甲雙胍的死亡風險降低32%。作者認為應用二甲雙胍可改善糖尿病合并胰腺癌患者的預后。

本資料結果與上述研究不一致。三組LRR、DM、PFS和OS的結果顯示，未發現二甲雙胍對胰腺癌患者的上述指標產生明顯的影響，特別是DM和OS。糖尿病二甲雙胍組的LRR和PFS有高于前面兩組的趨勢，而對總生存率和遠處轉移率無影響，作者推測二甲雙胍可能對行局部治療手段放療的胰腺癌患者有提高局部控制率的作用，而這一作用與同步的化療藥物無關，仍需進一步增大樣本量和延長隨訪時間，并進行分層分析。

1 李海文，徐祖敏，余忠華.二甲雙胍在腫瘤放射增敏治療中研究進展.中華實用診斷與治療雜志，2014，28（4）：315～317.

2 Landry JC，Yang GY，Ting JY，et al.Treatment of pancreatic cancer tumors with intensity-modulated radiation therapy（IMRT） using the volume at risk approach（Vara）：Employing dose-volume histogram （DVH） and normal tissue complication probability （NTCP）to evaluate small bowel toxicity.Med Dosim，2002，27（2）：121～129.

3 Brown MW，Ning H，Arera B， et al.A dosimetric analysis of dose escalation using two intensity-modulated radiation therapy techniques in locally advanced pancreatic carcinoma.Int J Radial Oncol Biol Phys，2006，65（1）：274～283.

4 Ali AN，Dhabaan AH，Jarrio CS，et al.Dosimetric comparison ofvolumetric modulated arc therapy and intensity modulated radiation therapy for pancreatic malignancies.Med Dosim，2012，37（3）：271～275.

5 Fogliata A，Yartsev S，Nieolini G， et al.On the performances of Intensity Modulated Protons，RapidArc and Helical Tomotherapy for selected paediatric cases.Radiol Oncol，2009，4：2.

6 Skinner HD，Sandulaehe VC，Ow TJ，et al.TP53 disruptive mutations lcad to head and neck cancer treatment failure through inhibition of radiation-induced senescence.Clin Cancer Res，2012，18（1）：290～300.

7 Storozhuk Y，Hopmans SN，Sanli T，et al.Metformin inhibits growth and enhances radiation response of non-small cell lung cancer（NSCLC） through ATM and AMPK.Br J Cancer，2013，108（101）：2021～2032.

8 Nkontchou G， Cosson E， Aout M， et al. Impact of metformin on the prognosis of cirrhosis induced by viral hepatitis C in diabetic patients.J Clin Endocrinol Metab， 2011，96（8）：2601～2608.

9 唐曦平，唐國都，方春蕓，等.二甲雙胍對人胰腺癌細胞株PANC-1生長侵襲影響及其機制的探討.中華腫瘤防治雜志，2013，20（13）：963～967.

10 Sadeghi N， Abbruzzese JL， Yeung SC，et al.Metformin use is associated with better survival of diabetic patients with pancreatic cancer.Clin Cancer Res，2012，18（10）：2905～2912.

210019 南京市建鄴醫院內科（王黎 朱虹）210029 南京醫科大學第一附屬醫院放射治療科（李丹明）