聚普瑞鋅在消化系統疾病中的應用進展

劉　憶　陶麗華　吳佳茗　陳衛昌

聚普瑞鋅在消化系統疾病中的應用進展

劉憶陶麗華吳佳茗陳衛昌

聚普瑞鋅是L-肌肽和鋅的螯合物，是由日本Hamari新藥工業株式會社開發的新一代抗胃潰瘍藥物。鋅是人體必須微量元素之一，是多種酶、蛋白質和DNA合成不可缺少的組成成分，可促進基因轉錄和細胞增殖［1，2］。同時，鋅可作為免疫輔助因子、免疫調節劑，調節機體的免疫功能，鋅還參與補體反應，適量的鋅可促進補體的級聯放大，輔助和加強吞噬細胞和抗體等防御能力。L-肌肽本身可以促進肉芽組織再生及胃潰瘍的愈合。本文對聚普瑞鋅近年來在消化系統疾病方面的應用進展作簡要綜述。

1　胃潰瘍

聚普瑞鋅通過刺激黏液分泌［3］、抗氧化［4］、穩定細胞膜［5］、誘導熱休克蛋白及血紅素加氧酶（HO-1）的產生［6，7］，保護各種原因引起的胃黏膜潰瘍并促進其愈合。鋅及L-肌肽均可以加速胃黏膜損傷愈合［8，9］。鋅主要通過促進細胞增殖和蛋白合成加速各種類型組織的傷口愈合進程［10，11］。作為鋅與L-肌肽組成的不溶性復合物，相較于單獨的鋅或L-肌肽而言，聚普瑞鋅在胃液中分解較慢，能夠在胃內長時間停留，持續發揮胃黏膜修復與保護作用以促進潰瘍黏膜愈合。W.Opoka等［9］進一步研究認為含鋅螯合物能通過Zn2+來改善胃微循環、抑制胃酸分泌、促進胃泌素釋放，從而促進細胞增殖分化、營養潰瘍胃黏膜加速潰瘍愈合。Choi HS［12］等發現聚普瑞鋅能明顯降低炎癥因子如IL-1β 、IL-6、IL-8、TNF-α的水平，提高抗氧化酶的表達，如超氧化物歧化酶-1（SOD-1）、SOD-2、血紅素加氧酶（HO-1）、谷胱甘肽轉移酶、PRX-1、PRX-5及生長因子（血小板源生長因子、血管內皮生長因子、神經生長因子）等。同時提高HSP90、70、60、47、27、10的表達水平發揮黏膜保護作用。其中，HSP70作為代表性熱休克蛋白，通過抑制JNK信號通路、細胞凋亡蛋白酶活性、線粒體細胞色素C的釋放及凋亡復合體的形成來發揮抗細胞凋亡的功能［13］。Sakae K［14］等納入42例應激性潰瘍患者，其中10例接受聚普瑞鋅治療，18例接受L-肌肽治療，14例作為對照組，結果顯示，L-肌肽及聚普瑞鋅均可縮短潰瘍黏膜愈合，提高愈合質量，明顯優于對照組。在另一項為期8周的開放性實驗進一步證實口服聚普瑞鋅的患者潰瘍損傷程度明顯減輕［15］。

2　潰瘍性結腸炎

聚普瑞鋅能提高血清鋅水平、抑制NF- κB及鈣調磷酸酶（CN）的活性保護消化道黏膜，調節機體免疫功能。鋅缺乏是導致機體免疫系統紊亂的原因之一。在固有免疫方面，鋅濃度降低能夠削弱NK細胞活性、巨噬細胞和中性粒細胞的吞噬和趨化作用；在適應性免疫方面，鋅通過穩定淋巴細胞增殖、抑制細胞凋亡、干擾T細胞的成熟來調節淋巴細胞活性。鋅缺乏下調核苷酸酶的活性，使T細胞產生免疫缺陷。NF- κB是參與機體趨化因子等基因表達的關鍵因子，Connell等［16］發現NF- κB 能夠上調促炎細胞因子表達致內皮細胞功能紊亂，且這些細胞因子可以破壞消化道黏膜的完整性。抑制NF- κB活化可阻斷炎癥信號的轉導通路激活，保護黏膜，延緩炎癥性腸病的病情進展，而鋅是抑制NF-κB發揮作用的主要活性部分［17，18］。鋅可以激活蛋白激酶A活性來抑制NF- κB的核轉錄，同時能夠誘導鋅指反式激活因子A20來抑制NF- κB的活化。在胃黏膜及結腸黏膜均有表達的熱休克蛋白，可以抑制NO、TNF-α等促炎細胞因子的產生，提高組織抗凋亡及氧化應激能力。聚普瑞鋅正是誘導熱休克蛋白的產生及抑制NF-κB活性從而防止乙酸損傷結腸黏膜，發揮結腸炎的輔助治療作用［19］。CN在T細胞活化及細胞因子基因表達上起著至關重要的作用，是一些免疫抑制劑如環孢素、他克莫司（FK506）的作用靶點，聚普瑞鋅能夠抑制鈣調磷酸酶活性，減少活性T細胞核因子、結腸黏膜促炎細胞因子如IL-2的表達，從而延緩結腸炎的黏膜破壞進展，發揮免疫抑制作用［20］。一項研究［21］對28例急性潰瘍性結腸炎（UC）患者使用聚普瑞鋅灌腸一周后Mayo評分、內鏡結果和組織學改變均顯著改善，聚普瑞鋅組臨床癥狀消失或緩解率（71%）顯著優于對照組（10%），提示聚普瑞鋅灌腸可以加速UC的黏膜愈合。

3　肝硬化

鋅缺乏會使膠原蛋白酶活性下降，致膠原蛋白降解減少，激活肝星狀細胞，增加肝臟的磷脂含量，而且提高賴氨酸氧化酶活性致使肝纖維化進展。聚普瑞鋅通過補充肝硬化患者鋅缺乏、增強肝細胞抗氧化活性減輕肝細胞損傷，阻止肝纖維化進展。實驗證明血清鋅濃度隨著慢性肝炎-代償期肝硬化-失代償期肝硬化-肝癌的疾病演變過程逐漸降低［22］。白蛋白濃度隨著肝臟疾病的進展逐漸降低，與白蛋白結合的鋅數量減少，當有門體分流存在時，鋅從尿液中排泄增加，且門脈高壓的逐漸形成致腸黏膜水腫，對鋅的吸收減少進一步導致血清鋅濃度降低。在硫代乙酰胺（TAA）誘導大鼠肝纖維化模型中輔助使用聚普瑞鋅治療［23］顯示，口服TAA20周后大鼠肝臟內鋅水平顯著下降，而應用高劑量聚普瑞鋅可防止肝臟鋅的丟失。與TAA治療10周比較，大鼠20周時肝臟金屬蛋白酶-1（TIMP-1）中羥脯氨酸和組織抑制因子均顯著提高；而聚普瑞鋅可預防這些纖維化標志物改變，并減少肝臟轉化生長因子-β1 （TGF-β1）的蛋白濃度，降低脂質過氧化，抑制肝星狀細胞活性，遏制促炎細胞因子mRNA的表達水平，從而延緩肝纖維化的進展。另一研究也證實聚普瑞鋅通過減輕炎癥反應、抑制脂質過氧化、降低血清IV型膠原蛋白水平、下調TIMP-1的表達來延緩非酒精性脂肪性肝炎、丙型肝炎的纖維化進展［24］。Shunichi Matsuoka等［25］研究納入慢性丙型肝炎或肝硬化患者62例，32例受試者在原治療基礎上給予聚普瑞鋅治療，3年后分析結果顯示補充聚普瑞鋅治療組的血清鋅濃度明顯增高（P＜0.001），轉氨酶的降低幅度亦較對照組高（P=0.0019，P=0.0069），血小板減少幅度低于對照組（P=0.0001）。這一研究提示聚普瑞鋅通過補充鋅元素減輕慢性丙肝及肝硬化患者的肝損傷程度，改善患者的長期預后。

4　肝性腦病

鋅缺乏與肝性腦病的發生高度相關。關于肝性腦病（HE）的發病機制不完全清楚，目前主要有兩種假說：神經毒素假說和神經遞質假說。氨是促發HE最主要的神經毒素，機體中有兩個器官參與氨代謝：在肝臟中通過鳥氨酸轉氨甲酰酶（OTC）把氨轉化成尿素；在骨骼肌中通過谷氨酰胺合成酶把氨轉化為谷氨酸。鋅缺乏降低OTC及谷氨酰胺合成酶的活性導致血氨升高［26］。聚普瑞鋅是鋅與L-肌肽的復合物，L-肌肽能夠增加腸道對鋅的吸收能力。臨床試驗發現，在肝性腦病的標準化治療基礎上給予聚普瑞鋅治療，可降低血氨水平，改善HE患者認知水平［27］。

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215006 蘇州大學附屬第一醫院消化內科