索拉非尼所致藥物性肝損害1例

索拉非尼所致藥物性肝損害1例

楊遷妮，白威，王山川

(山西省腫瘤醫院消化三科，山西 太原 030013)

[關鍵詞]索拉非尼；藥物性肝損害；并發癥

作者簡介：楊遷妮(1981-)，女，碩士，主治醫師，主要從事惡性腫瘤的化療及靶向治療工作。E-mail：yangqianni@126.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.02.032

[中圖分類號]R730.54;R730.6

收稿日期：(2014-12-30)

甲苯磺酸索拉非尼片是一種新型多靶點的抗腫瘤的口服藥物，主要用于治療對標準療法沒有響應或不能耐受的胃腸道間質腫瘤和轉移性腎細胞癌，其毒副反應可耐受。我們在臨床治療中收治1例索拉非尼所致藥物性肝損害，現報道如下。

1病例摘要

患者，男，51歲，主因“左腎腫物術后3個月余，靶向治療2個月余，皮膚黏膜黃染10余天”于2014年3月10日就診于我院。患者于2013年10月因全身乏力就診于山西醫科大學第一醫院，行胸腹CT發現左腎占位，肺轉移，于2013年10月29日在全麻下行左腎切除術，術后傷口甲級愈合，術后病理示透明細胞癌(具體病理切緣及周圍淋巴結情況不詳)。術后1個月開始口服索拉非尼，每次0.4 g(2×0.2 g)，每天2次，口服1個月后復查胸部CT示肺部轉移結節較治療前稍縮小，可測量病灶縮小<20%，療效評價為疾病穩定；繼續口服索拉非尼治療。患者于入院前10余天無明顯誘因出現皮膚黏膜黃染伴食欲下降、全身乏力，無明顯惡心、嘔吐，無腹瀉、黑便等不適，上述癥狀漸加重，于2014年3月3日自行停用索拉非尼，后就診于陽泉市第一人民醫院，行上腹部MRI示膽囊炎，左腎缺如，其余未見明顯異常；彩超示膽囊異常回聲，腹腔積液(少量)，建議進一步檢查；血常規示血紅蛋白87 g·L-1，肝功能檢查示丙氨酸氨基轉移酶302 u·L-1、天門冬氨酸氨基轉移酶223 u·L-1、總膽紅素312.7 μmol·L-1、直接膽紅素218.7 μmol·L-1、間接膽紅素94 μmol·L-1；因患者貧血，給予去白細胞紅細胞懸液4 u糾正貧血，后復查可見丙氨酸氨基轉移酶504 u·L-1、天門冬氨酸氨基轉移酶412 u·L-1、總膽紅素374.8 μmol·L-1、直接膽紅素269.4 μmol·L-1、間接膽紅素105.4 μmol·L-1，均較前升高，為進一步診治入住我院消化科。患者自發病以來，精神食欲差，有間斷咳嗽、咳痰，無明顯發熱、盜汗等，大小便顏色均偏黃。既往無飲酒史。入院后查體：慢性病容，全身皮膚黏膜黃染，全身淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺呼吸音清，雙肺未聞及明顯干濕性啰音，心律齊，未聞及雜音，腹軟，無明顯壓痛及反跳痛，可見手術瘢痕，雙下肢無浮腫。臨床診斷：黃疸原因待查，藥物性肝損害待查，左腎癌(術后)肺轉移，透明細胞癌Ⅳ期，ECOG：2分。入院后完善各項檢查：血常規示白細胞6.68×109·L-1、中性粒細胞絕對值4.92×109·L-1、血紅蛋白126.0 g·L-1、血小板93×109 ·L-1；凝血檢查示凝血酶原時間18.1 s、D-二聚體1 108 μg·L-1；肝功能檢查示丙氨酸氨基轉移酶 435 u·L-1、天門冬氨酸氨基轉移酶407 u·L-1、乳酸脫氫酶370 u·L-1、總膽紅素375.6 μmol·L-1、直接膽紅素255.6 μmol·L-1、間接膽紅素120.0 μmol·L-1、堿性磷酸酶205 u·L-1(Ⅳ度肝損傷)；腎功能檢查示尿素4.47 mmol·L-1、肌酐60 μmol·L-1；肝炎系列檢查均陰性；全腹部增強CT示左腎癌術后：肝臟實質密度均勻，膽管未見擴張影，膽囊壁不厚，腹膜后、縱隔及雙肺門多發淋巴結轉移(融合成團，較大者4.59 cm×2.90 cm)，肺內轉移(炎性、癌性淋巴管炎)，右側胸腔積液；腫瘤標志物檢查示CEA0.34 μg·L-1、CA199 67.16 u·mL-1、CA125 28 u·mL-1、TPA 10.14 ng·mL-1、β2-MG 8.98 μg·mL-1；頸部彩超示右側氣管食管溝一枚淋巴結(2.11 cm×1.30 cm)腫大，考慮轉移。綜合上述檢查，考慮藥物性肝損害可能，立即給予(還原型谷胱甘肽2.4 g+異甘草酸鎂150 mg，每天1次)保肝降酶、(舒肝寧10 mL，每天1次)退黃、營養支持等治療1周后復查肝功能示丙氨酸氨基轉移酶 43 u·L-1、天門冬氨酸氨基轉移酶36 U·L-1、總膽紅素93.1 μmol·L-1、直接膽紅素66.0 μmol·L-1、間接膽紅素27.1 μmol·L-1、堿性磷酸酶105 u·L-1；較前明顯好轉，藥物性肝損害的診斷基本成立。出院時復查肝功能示丙氨酸氨基轉移酶19 u·L-1、天門冬氨酸氨基轉移酶 28 u·L-1、總膽紅素 73.8 μmol·L-1、直接膽紅素51.5 μmol·L-1，間接膽紅素22.3 μmol·L-1；患者因經濟原因回當地醫院繼續保肝、退黃治療；1周后復查肝功能、膽紅素恢復正常。

2討論

惡性腫瘤的靶向治療是目前臨床治療中最受關注的一個領域，靶向治療藥物的誕生為腫瘤患者帶來了新的希望。索拉非尼是一種口服的新型靶向治療藥物，具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過作用于血管內皮生長因子受體，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養供應而達到遏制腫瘤生長的目的[1-3]。

索拉非尼的耐受性相對良好，引起的常見毒副反應包括皮疹、手足皮膚反應、脫發、腹瀉、惡心、嘔吐、乏力、高血壓、聲音嘶啞、發熱、口腔潰瘍等，但導致嚴重的肝損害鮮有報道。本例患者為左腎癌(術后)肺轉移，于術后1個月后開始服用索拉非尼，起初患者耐受性好，治療1個月半后復查療效評價為疾病穩定，但在第3個月初出現明顯皮膚黏膜黃染，轉氨酶及膽紅素明顯升高，全腹CT未見肝臟有明確病灶；停用索拉非尼，給予保肝、退黃治療后轉氨酶及膽紅素明顯降低，排除病毒性肝炎、酒精性肝炎等其他導致肝損害的情況，結合病史考慮為索拉非尼所致藥物性肝損害。

藥物性肝損害是指由藥物或其代謝產物引起的肝臟損害，病程一般在3個月以內，膽汁淤積型肝損傷病程較長，可超過1 a。炎癥是藥物性肝損害的主要病理基礎。藥物性肝損害已經成為藥物研發被迫中斷和上市藥物退市的主要原因。藥物性肝損害可以表現為目前所知任何類型急性或慢性肝臟疾病，其中急性肝損害約占報道病例數的90%以上，少數患者可發生威脅生命的暴發性或重癥肝功能衰竭。藥物性肝損害診斷是排除性診斷。其治療策略：1)病因治療：消除各種致肝損害的原因；2)對癥治療：降酶、退黃、消除其他癥狀；3)保護肝功能：保護肝細胞、消除炎癥損害；4)替代肝功能：促進肝細胞生長、協助解毒功能的藥物；5)人工肝替代療法；6)綜合治療；7)肝臟移植：原位肝移植、活體肝移植。從本例患者診治經過來看，上述治療結果比較理想，值得借鑒。

索拉非尼費用相當昂貴，進入我國臨床應用的時間較短(2006年11月底才正式在我國上市)，絕大部分臨床試驗和數據來自國外的研究報道，而且該藥在國外臨床正式批準使用時間也不長。關于該藥導致急性肝臟功能損害的毒副反應，目前國內報道較少，這提示我們臨床醫生今后在使用該藥時，應注意人種差異，用藥前應檢查肝功能并定期監測，使用過程中如果出現肝臟功能損害，應立即減量或停藥，并且配合護肝藥物治療，以確保患者的用藥安全。

參考文獻：

[1]Escudier B,Eisen T,Stadler WM,et al.Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma[J].N Engl J Med， 2007,356(2):125-134.

[2]Wilhelm SM,Carter C,Tang L,et al.BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis[J].Cancer Res，2004，64(19):7099-7109.

[3]Carlomagno F,Anaganti S,Guida T,et al.BAY 43-9006 inhibition of oncogenic RET mutants[J].J Natl Cancer Inst， 2006，98(5):326-334.