1例變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病患者的藥學監(jiān)護

張誼芳，勞國琴，蔣 杰（紹興市第六人民醫(yī)院藥劑科，浙江 紹興 312000）

1例變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病患者的藥學監(jiān)護

張誼芳，勞國琴，蔣 杰（紹興市第六人民醫(yī)院藥劑科，浙江 紹興 312000）

1例58歲男性患者，有支氣管哮喘史50年，支氣管肺曲霉菌病史3年，加重7 d入院，診斷為變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病。臨床藥師對該患者進行全程藥學監(jiān)護，主要包括糖皮質(zhì)激素、伊曲康唑、抗菌藥物的調(diào)整以及藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測，同時對患者進行用藥教育，保障患者用藥安全、有效。治療50 d后，患者病情好轉(zhuǎn)出院。

臨床藥師；藥學監(jiān)護；糖皮質(zhì)激素；劑量調(diào)整；肺曲霉菌病

變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病（a l l e rg i c bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是一種主要由煙曲霉菌引起的非感染性、炎性反應(yīng)性和超敏反應(yīng)性支氣管肺疾病。患者主要表現(xiàn)為以發(fā)作性喘息為主要癥狀，伴發(fā)熱、咳嗽、咳痰和呼吸困難[1]，該病常在患有慢性哮喘或支氣管擴張的患者中發(fā)生[2]。糖皮質(zhì)激素是治療ABPA的基本藥物，近年來國內(nèi)外臨床醫(yī)生常將伊曲康唑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用[3]。本文通過對1例變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病患者的藥學監(jiān)護，總結(jié)該類患者的藥學監(jiān)護點，為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，58歲，體質(zhì)量61 kg，有支氣管哮喘病史50余年，主要對花粉過敏。3年前患者無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽咳痰，診斷為支氣管肺曲霉菌病，予相關(guān)治療，具體不詳。其后一直予沙美特羅替卡松粉吸入劑（50 μg/500 μg，每次1吸，bid）治療。7 d前再次出現(xiàn)咳嗽咳痰，于2013年5月2日收治入院，初步診斷為支氣管肺曲霉菌病。

入院檢查：嗜酸性粒細胞絕對值1.22×109·L-1，嗜酸性粒細胞百分率11.51%，總IgE ＞ 1000 ng·mL-1，曲霉菌半乳甘露聚糖檢測1.41，電子支氣管鏡檢查：右上肺真菌感染，胸部CT平掃：兩肺可見浸潤影。

入院診斷：變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病。

2 主要治療經(jīng)過

入院后予氨溴索化痰，沙美特羅替卡松粉吸入劑、多索茶堿注射液平喘等對癥支持治療。第14天確診為ABPA，臨床開始加用伊曲康唑膠囊（200 mg，bid）。第25天復(fù)查各項指標，檢查結(jié)果示嗜酸性粒細胞百分率10.20%，嗜酸性粒細胞絕對值1.03×109·L-1，IgE 3122 ng·mL-1，肺CT與入院相比浸潤影未見明顯吸收，癥狀未見好轉(zhuǎn)；第26天，在醫(yī)生和臨床藥師的共同商榷下開始每天口服潑尼松片30 mg；入院第28天，患者繼發(fā)院內(nèi)肺部感染，予頭孢地嗪鈉抗感染治療，效果欠佳；第35天建議換用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療，3 d后病情好轉(zhuǎn)。該患者在入院第18天、第25天及第49天分別出現(xiàn)惡心腹瀉等胃腸道不適、低鉀血癥及骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，在臨床藥師的監(jiān)護下分別給予補鉀、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊調(diào)整胃腸道菌群及碳酸鈣D3片補鈣治療。入院50 d后，該患者病情好轉(zhuǎn)，予以出院。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 治療方案的調(diào)整

該患者一直使用大劑量沙美特羅替卡松粉吸入劑治療，效果欠佳，臨床在此基礎(chǔ)上加用伊曲康唑膠囊聯(lián)合治療。臨床藥師通過查閱資料了解到ABPA治療原則首選激素，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者聯(lián)合應(yīng)用有助于改善癥狀，并可減少糖皮質(zhì)激素的用量。使用大劑量吸入糖皮質(zhì)激素可能對一些輕度發(fā)作的ABPA患者有效，但并不推薦為一線治療，一般用于控制哮喘癥狀的補充治療[4-6]。所以臨床藥師建議換用口服糖皮質(zhì)激素潑尼松片和伊曲康唑聯(lián)合治療。但醫(yī)生認為有大量文獻報道吸入中到大劑量糖皮質(zhì)激素治療ABPA的成功案例，所以并未采納此方案。患者入院25天，癥狀未見好轉(zhuǎn)，臨床藥師與醫(yī)生經(jīng)過共同商榷，治療方案調(diào)整為口服糖皮質(zhì)激素潑尼松片聯(lián)合伊曲康唑治療。根據(jù)潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1給藥劑量，患者體質(zhì)量為61 kg，推薦使用30 mg，qd，并根據(jù)患者的疾病進展來調(diào)整潑尼松片的劑量。

3.2 根據(jù)監(jiān)測指標調(diào)整潑尼松片劑量

血清總IgE水平、胸部X線或CT和外周血嗜酸性粒細胞檢查是監(jiān)測ABPA病情變化的幾項重要指標，也是調(diào)整潑尼松片劑量的重要依據(jù)。血清IgE水平明顯升高，為基線2倍，影像學出現(xiàn)浸潤、黏液嵌塞、纖維化、支氣管擴張加重等表現(xiàn)，需要增加潑尼松片劑量[4]。臨床藥師在患者住院期間密切監(jiān)測了以上指標，通過其動態(tài)變化協(xié)助醫(yī)生調(diào)整潑尼松片的劑量。患者在使用潑尼松片6 d后嗜酸性粒細胞百分率立即下降至0.41%，IgE水平也從最高的3122 ng·mL-1下降至2657 ng·mL-1（治療6 d后）、2434 ng·mL-1（治療15 d后）、1656 ng·mL-1（出院前），肺部浸潤影明顯吸收。根據(jù)《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，治療2周后改為隔日口服，但IgE水平仍高于2倍基線，劑量未做調(diào)整，同時囑咐患者門診隨訪繼續(xù)監(jiān)測IgE值，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整潑尼松片的劑量。

3.3 伊曲康唑劑型的調(diào)整

伊曲康唑是新型廣譜三氮唑衍生物抗真菌藥物，可抑制曲霉菌的增生，限制支氣管的炎癥，但不同劑型生物利用度相差較大，療效不一。伊曲康唑膠囊具有吸收和血漿濃度不穩(wěn)定性以及在感染局部的蓄積性的特點，且生物利用度較差，其峰濃度約為3 μg·mL-1，達峰時間為5 h，而伊曲康唑口服液峰濃度與達峰時間分別為5.4 μg·mL-1和2.2 h[7]。伊曲康唑口服液是親脂性伊曲康唑和羥丙基-β-環(huán)糊精化合物，以糖分子取代了環(huán)而形成外部親水內(nèi)部疏水的圓柱結(jié)構(gòu)，這種疏水空腔克服了脂類化合物溶解度低的缺點，使其吸收率和生物利用率得到明顯提高，療效增強[8]，故建議該例患者換用口服液，臨床予以采納。

3.4 抗菌藥物的調(diào)整

入院第28天，患者喘息明顯改善，但體溫升高，畏寒發(fā)熱，咳嗽咳痰明顯，WBC 13.2×109·L-1，中性粒細胞百分率91.80%，CRP 38.06 mg·L-1；肺部CT：兩肺感染性病變，臨床考慮患者行支氣管鏡檢查后激發(fā)肺部細菌感染，經(jīng)驗性選用注射用頭孢地嗪鈉。臨床藥師提醒醫(yī)生在開始抗菌治療前，先留取相應(yīng)標本，立即送痰培養(yǎng)，以盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果，根據(jù)細菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。患者使用頭孢地嗪鈉治療1周后體溫下降，WBC 11.5×109·L-1，中性粒細胞百分率80.69%，CRP 30.95 mg·L-1，咳嗽咳痰、喘息癥狀有所緩解，但入院第35天，體溫又升高至39.1 ℃，WBC 13.1×109·L-1，中性粒細胞百分率86.29%，CRP 90.95 mg·L-1，痰涂片結(jié)果示少量革蘭陽性球菌和中量陰性桿菌。臨床藥師分析該患者為晚發(fā)性院內(nèi)肺部感染，且長期使用吸入糖皮質(zhì)激素，存在免疫損害，結(jié)合我院院內(nèi)感染病原菌特點，認為銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等革蘭陰性桿菌，以及金黃色葡萄球菌等革蘭陽性球菌的可能性大。頭孢地嗪鈉雖對多種G+、G-菌和厭氧菌有效，但對不動桿菌屬、產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌無效，建議換用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉作為復(fù)方制劑，避免被β-內(nèi)酰胺酶破壞，加強了抗菌活力，對產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡菌球菌均有效，而且舒巴坦對不動桿菌屬具有獨特的抗菌活性，對銅綠假單胞菌的抗菌作用也較強。臨床采納該意見，方案調(diào)整3 d后，患者體溫正常，CRP等指標下降，感染癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

3.5 不良反應(yīng)的監(jiān)測

糖皮質(zhì)激素和伊曲康唑的不良反應(yīng)較多，避免與防治潛在的副作用至關(guān)重要，臨床藥師在患者住院期間加強監(jiān)測了電解質(zhì)、血糖、血脂水平、肝腎功能、胃腸道反應(yīng)等。患者在入院第18、25天出現(xiàn)惡心、腹瀉等胃腸道不適和低鉀血癥，大便常規(guī)正常，考慮伊曲康唑引起菌群失調(diào)的可能性較大。伊曲康唑口服液含有環(huán)糊精，在胃腸的滲透活性會導(dǎo)致腹瀉或其他胃腸道癥狀。服藥期間腹瀉不會加重也不會減輕，停藥后即可恢復(fù)正常[9]，予口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊調(diào)整腸道菌群平衡。伊曲康唑致低鉀血癥的發(fā)生率高達8%，濃度平均降低1.3 mmol·L-1，可能與伊曲康唑抑制醛固酮功能有關(guān)[10]，予氯化鉀緩釋片補鉀后血鉀基本維持在3.53 ～ 4.11 mmol·L-1。入院第49天，患者腰酸、腿抽筋，考慮為糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松（GIOP）以松質(zhì)骨的骨密度降低為主，其導(dǎo)致的椎體壓縮性骨折明顯增加。維生素D加鈣對GIOP患者骨密度減少有預(yù)防作用[11]。建議患者長期服用碳酸鈣D3片補充鈣質(zhì)以預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的不良反應(yīng)。

3.6 患者用藥教育

糖皮質(zhì)激素的分泌高峰是早上8時左右，7 ～ 8時藥物對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用最輕，可減少不良反應(yīng)，臨床藥師囑咐患者清晨7 ～ 8時空腹服用潑尼松片。由于伊曲康唑口服液餐后服用絕對生物利用度約為55%，而空腹狀態(tài)的生物利用度可增加30%，故交代患者在空腹時服用。在服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊時宜用冷、溫開水送服，與制酸藥、抗菌藥等合用時應(yīng)錯時分開服用。

臨床藥師向患者及家屬詳細介紹各種藥物的用法用量、注意事項、不良反應(yīng)的預(yù)防、藥物間的相互作用等，特別強調(diào)規(guī)律堅持服藥的重要性，尤其是糖皮質(zhì)激素應(yīng)用療程與逐漸減量的過程，囑咐患者門診隨訪，繼續(xù)監(jiān)測IgE值和胸片等，在醫(yī)生指導(dǎo)下，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整潑尼松片的劑量，不可隨意更改劑量或停藥。

4 討論

ABPA是肺曲霉菌病較為獨特的一種，該病早期診治對患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸有重要意義，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合伊曲康唑治療是最基本治療方案。臨床藥師在治療過程中積極配合醫(yī)生，密切關(guān)注患者病情變化，結(jié)合疾病特點，藥物特征，對患者進行全程藥學監(jiān)護，在協(xié)助制定治療方案、完善伊曲康唑劑型選擇、監(jiān)測調(diào)整潑尼松片劑量、預(yù)防和對癥處理不良反應(yīng)等方面從藥學專業(yè)角度提出合理建議，在提高患者用藥依從性，保障用藥安全、有效上發(fā)揮了積極的作用。

[1] Kim JH, Jin HJ, Nam YH, et al. Clinical features of allergic bronchopulmonary aspergillosis in Korea[J]. Allergy Asthma Immunol Res, 2012, 4(5): 305-308.

[2] 孫建，周建英.變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病臨床特點探討[J].中國微生態(tài)學雜志，2011，23（11）：1015-1017.

[3] Mahdavinia M, Grammer LC. Management of allergic bronchopulmonary aspergillosis: a review and update[J]. Ther Adv Respir Dis, 2012, 6(3): 173-187.

[4] 李燕明，孫鐵英.2011年美國胸科學會成人呼吸與重癥監(jiān)護患者真菌感染治療指南解讀[J].中國醫(yī)學前沿雜志（電子版），2012，4（1）：45-50.

[5] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組，中華結(jié)核和呼吸雜志編輯委員會.肺真菌病診斷和治療專家共識[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30（11）：821-834.

[6] Agarwal R, Khan A, Aggarwal AN, et al. Role of inhaled corticosteroids in the management of serological allergic bronchopulmonary aspergilosis (ABPA)[J]. Intern Med, 2011, 50(8): 855-860.

[7] 桑福德.抗微生物治療指南[M].41版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2011：115.

[8] De Beule K, Van Gestel J. Pharmacology of itraconazole[J]. Drugs, 2001, 61(Suppl 1): S27-S37.

[9] 張紅娟.伊曲康唑的不良反應(yīng)[J].海峽藥學，2011，23（3）：201-202.

[10] 戴淑萍，盧漓江.伊曲康唑的藥品不良反應(yīng)文獻分析[J].海峽藥學，2011，23（6）：264-265．

[11] 岳慧杰，宋小駿，倪江洪.1例侵襲性肺曲霉菌病患者的藥學監(jiān)護[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2012，9（4）：211-213.

Pharmaceutical care on a patient with allergic bronchopulmonary aspergillosis

ZHANG Yi-fang, LAO Guo-qin, JIANG Jie(Department of Pharmacy, Sixth People's Hospital of Shaoxing, Shaoxing 312000, China)

One 58-year-old male patient with bronchial asthma for 50 years and bronchopulmonary aspergillosis for 3 years was hospitalized because of exacerbation for 7 days. Clinical pharmacist took pharmaceutical care on the adjustment of the glucocorticoids, itraconazole and antibacterials, and monitored the adverse drug reaction during the whole treatments. Clinical pharmacist provided medication education for the patient and played an important role in the safety as well as effectiveness of drug use. After 50 days, the patient got recovery and was discharged.

Clinical pharmacist; Pharmaceutical care; Glucocorticoid; Dosage adjustment; Pulmonary aspergillosis

R969.4

A

1672 – 8157(2015)01 – 0030 – 03

2014-03-28

2014-07-08）

張誼芳，女，藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：yifangzh@163.com