奧硝唑注射液致固定性藥疹1例

董莫然，袁麗萍，萬里燕（清華大學第一附屬醫院北京華信醫院藥學部，北京 100016）

·案例分析·

奧硝唑注射液致固定性藥疹1例

董莫然，袁麗萍，萬里燕（清華大學第一附屬醫院北京華信醫院藥學部，北京 100016）

1例80歲女性患者1年前行膽囊切除術，近日因膽道感染、反流性食管炎、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等入院治療。給予奧硝唑注射液（0.5 g，bid，ivgtt）和頭孢曲松（2 g，qd，ivgtt）進行抗感染，奧美拉唑鈉（40 mg，bid，ivgtt）抑制胃酸治療。用藥第4天，患者雙足出現多個水皰樣固定性藥疹。立即停用奧硝唑注射液，口服氯雷他定片（10 mg，qd），同時外用鹵米松膏，抽皰濕敷治療7 d后，患者雙足固定性藥疹結痂好轉。

奧硝唑注射液；固定性藥疹；藥品不良反應

1 病例概況

患者，女性，80歲，因間斷惡心1年半，加重伴嘔吐1d，門診以嘔吐原因待查于2014年5月28日收入院。患者既往腔隙性腦梗死4年；老年性心臟瓣膜病、主動脈瓣狹窄、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病2年，曾間斷服用酒石酸美托洛爾緩釋片治療，近半年來已停用。患者于1年前行膽囊切除術后間斷呃逆、膽道感染、梗阻性黃疸住院治療好轉。長期無脂飲食。慢性胃病史，重度骨質疏松病史，慢性便秘病史。否認食物、藥物過敏史。

入院檢查：腹部超聲示膽囊切除術后，輕度脂肪肝。血壓130/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神智清楚，語言流利。皮膚黏膜黃染，鞏膜黃染，HR 60次·min-1，律齊，主動脈瓣第二聽診區間收縮期雜音，雙下肢不腫，雙足背動脈搏動正常，四肢肌力、肌張力正常，余未見異常。血常規：WBC 30.27×109·L-1，淋巴細胞比例8.7%，N 82%，PLT 839 ×109·L-1。TBIL19.1 μmol·L-1，DBIL 9.4 μmol·L-1，IBIL 9.7 μmol·L-1。心肌酶無異常，胰淀粉酶、脂肪酶無異常。CRP 2.9 mg·L-1。

入院診斷：1）膽囊切除術后，膽道感染；2）反流性食道炎、食管裂孔疝、淺表性胃炎；3）老年性心臟瓣膜病-主動脈瓣狹窄；4）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；5）重度骨質疏松；6）慢性便秘。

入院后給予奧硝唑抗厭氧菌治療（0.5 g，bid，ivgtt，陜西金裕制藥股份有限公司，批號1308313)；頭孢曲松進行抗炎治療（2 g，qd，ivgtt）；奧美拉唑鈉抑酸護胃治療（40 mg，bid，ivgtt）；禁食，靜脈營養支持治療。入院第2天停用奧美拉唑鈉。入院第4天，患者雙足出現多發水皰，左足重，為圓形或橢圓形，最大約為4 cm，邊界清晰。予以常規換藥一次，并予鹵米松膏和皮膚康洗液外用，繼續觀察，防止局部破潰及感染。當天查體：T 37 ℃，HR 76次·min-1，R 17次·min-1。生化提示總膽紅素正常。腫瘤標記物均陰性。入院第6天，患者雙足底水皰未見增大。請皮膚科會診，經反復追問病史，患者回憶既往出現水皰時也在應用奧硝唑治療后。遂考慮奧硝唑引起固定性藥疹，并予以停用該藥。頭孢曲松繼續使用。給予口服氯雷他定片（10 mg，qd），并外用鹵米松膏，抽皰（有水皰處皮損）后濕敷，防止感染。入院第10天，患者雙足未再起新發水皰樣固定性藥疹，原水皰處較為干燥，無破潰。入院第13天，患者病情好轉，雙足固定性藥疹結痂好轉。

2 討論

奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑之后出現的第三代硝基咪唑類衍生物。其抗微生物作用是通過分子中硝基在無氧環境中還原成氨基或通過自由基的形成，與細胞成分相互作用，從而導致微生物的死亡[1-2]；作用于厭氧菌阿米巴原蟲、賈第鞭毛蟲和毛滴蟲細胞的DNA[3]，具有起效快、體內滯留時間長、抗厭氧菌譜廣、抗菌力強且不良反應較少的特點，因此臨床廣泛應用于厭氧菌感染引起的多種疾病。該藥在體內主要形式有細胞毒作用的原藥和有細胞毒作用的中間代謝活性產物，半衰期長，甲硝唑、替硝唑在動物實驗中未被證實有致癌、致畸作用，毒副作用低。奧硝唑不良反應除說明書介紹的內容之外，國外還有發生心臟停搏、外周神經病、自身免疫性肝炎、肝損害的報道[4]。

固定性藥疹屬于藥疹的一種疹型，與一般藥疹的區別是每次使用同種藥物后，會在同一部位出現單個或多個紅疹，隨著發病次數的反復增加，其數量和嚴重程度可能同時增加，色素沉著也愈深。固定性藥疹多為圓形或橢圓形，通常出現在用藥30 min ～ 8 h后。目前，國內已知報道有1例固定性藥疹[5]，由奧硝唑膠囊制劑引起；國外報道有2例固定性藥疹[4，6]，都是奧硝唑注射液所致。

經查閱ADR中心相關奧硝唑不良反應報告，類似的病例都為紅斑疹、丘疹、斑塊等。此病例較為特殊，為單個較大的、邊界清楚的、水皰樣固定性藥疹。其原因可能是奧硝唑藥物或其代謝類似物發生交叉過敏反應[7]。其原因是藥物被認定為半抗原，優先結合到基底角蛋白細胞，從而釋放淋巴因子和抗體，形成炎性物質，進一步損害基底細胞層，進而炎性物質不斷累積而形成水皰樣固定性藥疹[6]。此病例的固定性藥疹發生于用藥48 h后，持續時間為10 d。

根據國家ADR中心制定的評價標準此病例關聯性評價結果為很可能。此不良反應發生時間與用藥有合理的時間關系，符合該藥已知的不良反應類型，停藥后該不良反應減輕。該患者在此次發生固定性藥疹后，經醫生反復追問病史才自訴曾經在使用奧硝唑注射液后，發生過類似的固定性藥疹情況，但當時未懷疑是該藥物所致，所以未能在本次入院最初的既往病史中記錄。從而認定再次使用該藥物會出現相同反應，故不予以再次使用。根據此次相關治療的3種藥物中，奧美拉唑鈉在使用1 d后即停藥，因其不良反應多為皮疹、瘙癢，目前并無類似水皰樣固定性藥疹的報道[8-9]，故可將其排除。發生固定性藥疹后只停用了奧硝唑，而頭孢曲松繼續使用，對癥治療后，病情好轉，從而可以肯定該固定性藥疹的發生與并用藥無關。

從本案例中可以明確硝基咪唑類抗菌藥也屬于固定性藥疹的易發生類藥物。雖然已知報道并不多，但相關報道[6]指出結構相似的藥物同樣會引起類似的固定性藥疹，在使用過程中應予以注意。建議在使用奧硝唑前詢問患者的用藥史、過敏史和家族過敏史。盡量避免奧硝唑與其它藥物聯合應用，尤其是與具有神經毒性的頭孢菌素類抗菌藥物聯用時更應注意[3]。該患者在基因水平上是否屬于因奧硝唑而產生此類過敏反應的特殊變異性體質，值得進一步研究探討。同時對于患者自身而言，在與醫生溝通時，應詳細闡述既往病史。作為醫生或臨床藥師指導患者做好自我用藥監護，尤其是做好不良反應記錄以避免不良反應的再次發生。

[1] 孔飛飛，吳英英，郭良君，等.同時輸注磷霉素鈉和奧硝唑氯化鈉致不良反應一例[J].中國醫藥，2012，7（9）：1112.

[2] 田懷平，王美納．奧硝唑的藥理作用及臨床應用[J].中國藥房，2003，14（1）：50-52.

[3] 趙婉珍，賈東崗，雷招寶.奧硝唑的不良反應及預防與處理[J].藥學與臨床研究，2011，19（1）：73-75．

[4] Gupta S, Jain VK, Aggarwal K, et al. Fixed drug eruption caused by ornidazole[J]. Contact Dermatitis, 2005, 53(5): 300-301.

[5] 申國慶，王波.奧硝唑膠囊致固定性藥疹1例[J].藥學與臨床研究，2014，22（1）：89.

[6] Sanmukhani J, Shah V, Baxi S, et al. Fixed drug eruption with ornidazole having cross-sensitivity to secnidazole but not to other nitro-imidazole compounds: a case report[J]. Br J Clin Pharmacol, 2010, 69(6): 703-704.

[7] 邵文革.奧硝唑致藥疹1例[J].新醫學，2009，40（7）：490-491．

[8] 江麗歡.注射用奧美拉唑鈉致過敏性休克1例[J].中國藥物應用與監測，2010，7（3）：187.

[9] 馬翠霞.奧美拉唑臨床應用過程中的不良反應100例分析[J].中國現代藥物應用，2008，2（10）：68.

One case of fi xed drug eruption caused by ornidazole injection

DONG Mo-ran, YUAN Li-ping, WAN Li-yan(Department of Pharmacy, Huaxin Hospital, First Hospital of Tsinghua University, Beijing 100016, China)

One 80-year-old female patient was hospitalized for biliary tract infection, reflux esophagitis, coronary atherosclerosis heart disease after cholecystectomy surgery 1 year ago. Ornidazole injection (0.5 g, bid, ivgtt) and ceftriaxone (2 g, qd, ivgtt) were used for anti-infection, omeprazole sodium (40 mg, bid, ivgtt) was utilized for gastric acid inhibition. On the fourth day, a few vesicular fi xed drug eruptions occurred on the patient's feet. Ornidazole injection was stopped immediately, loratadine (10 mg, qd) and halometasone ointment were given. Suction blisters and wet for 7 days, the fi xed drug eruption on the patient's feet began to escharosis and improved.

Ornidazole injection; Fixed drug eruption; Adverse drug reaction

R978

B

1672 – 8157(2015)01 – 0063 – 02

2014-09-01

2014-11-13）

董莫然，女，藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：dongmoran2009@126.com