金水寶對糖尿病腎病血液透析患者氧化應激及微炎癥狀態的影響

易 曄 盧遠航 冀倩倩

湖北省中山醫院中西醫結合腎病科，湖北武漢 430030

金水寶對糖尿病腎病血液透析患者氧化應激及微炎癥狀態的影響

易 曄 盧遠航 冀倩倩

湖北省中山醫院中西醫結合腎病科，湖北武漢 430030

目的 觀察金水寶對糖尿病腎病維持性血液透析患者氧化應激及微炎癥狀態的改善作用。 方法 選擇2013年2～5月湖北省中山醫院血液凈化中心透析時間超過6個月的36例糖尿病腎病血液透析患者，隨機分為對照組（18例）和治療組（18例）。對照組給予常規碳酸氫鹽血液透析治療，每周3次，每次治療4 h；治療組為常規碳酸氫鹽血液透析基礎上加用金水寶膠囊口服，0.33 g/粒，每次5粒，每日3次。兩組均治療3個月。兩組研究對象均于研究開始前及治療3個月后檢測血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、過氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）的變化。 結果 與治療前比較，對照組患者治療后IL-6[（19.70±1.11）ng/mL比（23.17±1.76）ng/mL]、TNF-α[（50.94±1.52）ng/L比（55.39±1.87）ng/L]、hs-CRP[（8.58±0.67）mg/L比（10.17±0.42）mg/L]、MDA[（5.51±0.33）nmol/L比6.59±0.25）nmol/L]水平均顯著升高（P＜0.01），SOD[（55.19±2.82）nU/mL比（46.51±1.89）nU/mL]、GSH-Px[（197.05±8.88）U/L比（171.39±7.83）U/L]顯著降低（P＜0.01）；治療組治療后與治療前比較，IL-6[（19.36±1.71）ng/mL比（14.79±2.95）ng/mL]、TNF-α[（51.13±1.42）ng/L比（45.66±1.74）ng/L]、hs-CRP[（8.72±0.85）mg/L比（6.44±0.95）mg/L]、MDA[（5.68±0.58）nmol/L比（4.81±0.58）nmol/L]水平均顯著降低 （P＜0.01），SOD[（54.00±2.42）nU/mL比 （63.90±3.53）nU/mL]、GSH-Px[（197.47±8.48）U/L比（237.77±9.44）U/L]均顯著升高（P＜0.01）；兩組治療后IL-6、TNF-α、hs-CRP、MDA、SOD、GSH-Px組間差異有高度統計學意義（P＜0.01）。 結論 糖尿病腎病維持性血液透析患者體內普遍存在氧化應激及微炎癥狀態，金水寶膠囊可改善糖尿病腎病維持性血液透析患者體內的氧化應激及微炎癥狀態。

金水寶；糖尿病腎病；維持性血液透析；氧化應激；微炎癥

隨著我國經濟水平的不斷提高，2型糖尿病患者的發病率逐年增高，而終末期糖尿病腎病患者近年來也呈現明顯增長趨勢。隨著血液透析技術的不斷完善成熟，行維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）的糖尿病患者生活質量明顯提高。但是在臨床工作中發現其心血管疾病發生率及病死率明顯高于其他類型血液透析人群[1]。研究證明與糖尿病腎病MHD患者普遍存在氧化應激與微炎癥狀態，導致多種透析相關并發癥發病[2]。因此積極控制炎性反應和改善氧化應激，可能是降低糖尿病腎病血液透析患者心血管疾病發生率的有效途徑。金水寶膠囊為人工蟲草制劑，可以減輕腎臟損傷，保護腎功能[3]，在臨床中用于治療多種腎臟疾病。本研究采用隨機對照方法，探討金水寶對糖尿病腎病MHD患者氧化應激及微炎癥狀態的作用，找尋安全、高效的方案以提高患者的生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年2～5月湖北省中山醫院血液凈化中心透析時間超過6個月的36例糖尿病腎病血液透析患者為研究對象，其中男23例，女13例；年齡48～65歲，平均（56.2±8.2）歲；透析時間6～15個月，平均（10.5± 2.6）個月；在入選前2周排除已知的任何炎癥事件（感染、創傷、手術、心肌梗死、應激及活動性風濕疾病、自身免疫性疾病等急性事件及慢性消耗性疾病如腫瘤、結核等；無糖皮質激素或免疫抑制劑等使用史；所有患者透析均達干體重，尿素清除指數（Kt/V）為1.2～1.5者；排除透析期間應用維生素C、維生素E等抗氧化藥物。將所有患者隨機分為兩組，各18例。對照組和治療組在性別、年齡、營養、體重、平均透析時間、透析充分性、透析膜及透析用水等構成方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

注：“-”表示無數據

組別 例數 性別（例，女/男）年齡（歲）體重（kg）透析時間（個月）尿素清除指數血紅蛋白（g/L）血清白蛋白（g/L） 透析膜 透析用水對照組治療組χ2/t值P值18 18 10/8 11/7 0.986＞0.05 56.60±7.42 56.80±7.21 0.672＞0.05 58±9 60±7 1.217＞0.05 10.4±3.3 11.0±2.3 1.037＞0.05 1.41±0.83 1.39±0.73 0.671＞0.05 92±6 90±7 0.782＞0.05 37.2±6.05 36.1±4.72 0.932＞0.05聚砜膜聚砜膜--二級反滲水二級反滲水--

1.2 方法

所有病例行常規碳酸氫鹽血液透析治療，使用瑞典金寶公司AK96血液透析機，透析液流量500 mL/min，血流量200～300 mL/min，透析頻率為每周3次，每次4 h；所有患者血液透析同時給予同種類藥物降壓、糾正貧血、補鈣、控制血糖等常規支持對癥治療，病情穩定達1個月以上。治療組在基礎治療上加用金水寶膠囊（江西濟民可信金水寶制藥有限公司；0.33 g/粒；國藥準字Z10890003）口服，每次5粒，每日3次，服用3個月。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標

36例研究對象均于研究開始和治療3個月后采晨起空腹靜脈血，檢測血清超敏C反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、過氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、丙二醛（malondialdehyde，MDA），30 min內分離血清，-80℃冰凍保存備檢。hs-CRP采用免疫透射比濁法，試劑由北京北方生物科技研究所提供。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清IL-6、TNF-α、SOD、GSH-Px、MDA，試劑由上海恒遠生物科技有限公司提供。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。計量資料數據以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

與治療前比較，對照組患者治療后血IL-6、TNF-α、 hs-CRP、MDA水平均顯著升高 （P＜0.01），SOD、GSH-Px顯著降低（P＜0.01）；治療組治療后與治療前比較，IL-6、TNF-α、hs-CRP、MDA水平均顯著降低（P＜0.01），SOD、GSH-Px顯著升高（P＜0.01）；兩組治療前各指標比較差異比較無統計學意義 （P＞0.05）；兩組治療后各指標比較差異均有高度統計學意義（P＜0.01）。見表2、3。

3 討論

免疫炎性反應在糖尿病腎病發展過程中有著重要的作用[4]，而糖尿病腎病維持性血液透析患者需要長期進行血透治療，由于免疫功能紊亂、感染、透析膜的生物不相容及對炎癥遞質的清除不充分等，使他們更加容易處于微炎癥狀態[5]。微炎癥狀態是指患者沒有全身或局部急性臨床感染征象，但存在低水平持續的炎癥狀態，主要表現為急性時相反應蛋白的變化和細胞因子的活化。長期微炎癥狀態會導致多種并發癥的產生，嚴重影響透析患者的生存質量。微炎性反應在慢性腎衰竭進展惡化中起著重要作用[6]，被認為是預示ESRD預后的可靠指標[5]。hs-CRP是一種正性急性時相蛋白，是慢性炎癥狀態下細胞因子產生的標志，也是系統性低水平炎性反應綜合征的特異性標志物，可較好地反映目前的微炎癥狀態。hs-CRP水平連續超過正常（＞5～10 mg/L）即可診斷微炎癥狀態。研究發現hs-CRP水平在血液透析患者中均較正常人高[7]，與透析患者增加的心血管事件和病死率相關。IL-6、TNF-α是細胞因子網絡中重要的促炎癥細胞因子，除直接作用于組織細胞外，也可激活其他炎癥介質發揮作用，致腎小球系膜細胞增殖、硬化及腎臟疾病惡化，且接受透析治療后上述炎癥因子升高更顯著[7]。本研究以hs-CRP、IL-6、TNF-α為微炎癥檢測指標，檢測結果顯示透析前兩組患者微炎癥指標均升高，提示處于微炎癥狀態，透析3個月后對照組上述指標較透析前明顯升高，差異有顯著性意義 （P＜0.01），提示血液透析加劇了微炎癥狀態，與文獻一致[7]。

表2 兩組治療前后氧化應激指標的比較（±s）

表2 兩組治療前后氧化應激指標的比較（±s）

注：MDA：丙二醛；SOD：過氧化物歧化酶；GSH-Px：谷胱甘肽過氧化物酶

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表3 兩組治療前后微炎癥指標的比較（±s）

表3 兩組治療前后微炎癥指標的比較（±s）

注：hs-CRP：超敏C反應蛋白；IL-6：白介素6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

氧化應激（oxidativcstrcss，OS）狀態是指機體活性氧的生成增加和（或）機體清除活性氧的能力降低，導致活性氧的生成和清除失衡，過量的活性氧引起機體分子、細胞的損害。國內外大量研究結果顯示，MHD患者體內氧化應激水平明顯增高，血液透析治療后升高更加顯著[8]，近年來的研究表明體內氧化應激水平的增加導致血管內皮功能損傷和動脈硬化加重，是增加終末期腎病及尿毒癥透析患者病死率的重要原因[9]，在慢性腎功能衰竭發展演變過程中具有非常重要的意義。氧化應激主要后果是脂質過氧化，脂質過氧化是自由基引起細胞損傷的主要途徑，MDA是其主要終末產物。GSH-Px、SOD是體內重要的氧自由基清除劑，SOD、GSH-Px水平下降提示抗氧化能力的減低[10]。本研究以MDA、SOD、GSH-Px為氧化性應激狀態檢測指標，結果顯示透析前兩組患者MDA均升高，SOD、GSH-Px均降低，提示處于氧化應激狀態，對照組透析3個月后MDA較透析前明顯升高，SOD、GSH-Px明顯降低，差異有顯著性意義（P＜0.01），提示血液透析加劇了氧化應激狀態，與文獻一致[10]。

目前認為，原發及各種繼發性腎臟疾病均存在機體免疫功能異常，自始至終都伴隨著炎癥因子的異常表達，而長期血液透析治療則加劇了炎性反應和氧化應激[11]。炎癥及氧化應激在MHD患者血管硬化的進程中各自扮著重要的角色，并且其相互之間能夠起到協同作用，呈現螺旋上升式的惡性循環，是促進動脈粥樣硬化、營養不良、心腦血管疾病等并發癥的發生發展的關鍵環節[12]，導致患者的高病死率。目前對于如何改善糖尿病腎病MHD患者炎性反應和氧化應激狀態還缺乏有效的治療手段。

冬蟲夏草是一種傳統名貴的強壯滋補藥材，具有滋陰壯陽之功效，其功能為補腎保肺、秘精益氣，且對肝脾無明顯毒副作用，在我國用于慢性腎臟病治療已經有上千年歷史[3]。金水寶膠囊是從冬蟲夏草中分離的蟲草菌一蝙蝠蛾擬青霉Cs-4菌株，并經純化、人工發酵培養加工而成的蟲草菌粉，含有多種氨基酸、核苷、微量元素、維生素等，具有與天然冬蟲夏草同樣的成分。研究顯示冬蟲夏草制劑能改善血液透析患者氧化應激及炎癥狀態[13-14]，且無明顯毒副作用。但關于冬蟲夏草制劑對于是否能夠改善糖尿病腎病血液透析患者的氧化應激及微炎癥狀態目前臨床研究不多。本研究結果表明，口服金水寶膠囊3個月后血漿IL-6、TNF-α、hs-CRP、MDA水平均顯著降低 （P＜0.01），SOD、GSH-Px顯著升高（P＜0.01），說明冬蟲夏草制劑可以改善糖尿病腎病MHD患者的氧化應激及微炎癥狀態。其改善氧化應激的機制可能為冬蟲夏草制劑具有穩定溶酶體膜，減少脂質過氧化損傷等作用，通過抑制低密度脂蛋白膽固醇的脂質過氧化反應發揮強大的抗氧化及抗動脈粥樣硬化作用[13]；改善微炎癥狀態的機制可能為蟲草制劑通過改善氧化應激狀態，減少了促炎因子IL-6、IL-1、TNF-α等的釋放，降低CRP的合成；同時蟲草制劑可通過上調Th1相關因子，下調Th2相關因子來減少巨噬細胞激活而改善微炎癥狀態[15]。

本研究結果提示在常規治療的基礎上聯合金水寶膠囊治療可以改善糖尿病腎病MHD患者氧化應激及微炎癥狀態，從而為提高糖尿病腎病MHD患者這一特殊患者群體的治療效果和生存質量的治療用藥提供一定的臨床依據。但是本研究例數偏少，需進行較大規模隨機對照試驗觀察；同時，其具體機制也有待進一步探討，并且需要隨訪觀察患者心血管疾病發病率及病死率等一些長期目標。

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Effects of Jinshuibao on oxidative stress and micro-inflammation state in patients with diabetic nephropathy maintenance hemodialysis

YI Ye LU Yuanhang JI Qianqian
Department of Nephrology of Integrated Chinese and Western Medicine,Zhongshan Hospital,Hubei Province,Wuhan 430030,China

ObjectiveTo investigate the effects of Jinshuibao on oxidative stress and micro-inflammation state in patients with diabetic nephropathy maintenance hemodialysis.Methods Thirty six diabetic nephropathy patients who had

CHD for over half year in Blood Purification Center of Zhongshan Hospital in Hubei Province were assigned into the control group(18 cases)and the treated group(18 cases).Control group were given conventional hemodialysis for 4 hours,3 times a week;treatment group were given conventional hemodialysis combined with Jinshuibao Capsules, orally,0.33 g/grain,once 5 grains,3 times a day.Both groups were treated for 3 months.Blood was collected before and after treatment for detection of hs-CRP,IL-6,TNF-α,MDA,SOD,GSH-Px levels.Results Compared with the indexes before treatment,in control group,IL-6[(19.70±1.11)ng/mL vs(23.17±1.76)ng/mL],TNF-α[(50.94±1.52)ng/L vs (55.39±1.87)ng/L],hs-CRP[(8.58±0.67)mg/L vs(10.17±0.42)mg/L],MDA[(5.51±0.33)nmol/L vs(6.59±0.25)nmol/L] were significantly increased(P＜0.01)and SOD[(55.19±2.82)nU/mL vs(46.51±1.89)nU/mL],GSH-Px[(197.05±8.88)U/L vs(171.39±7.83)U/L]were significantly declined after treatment(P＜0.01);in treatment group,IL-6[(19.36±1.71)ng/mL vs(14.79±2.95)ng/mL],TNF-α[(51.13±1.42)ng/L vs(45.66±1.74)ng/L],hs-CRP[(8.72±0.85)mg/L vs(6.44±0.95) mg/L],MDA[(5.68±0.58)nmol/L vs(4.81±0.58)nmol/L]were significantly declined(P＜0.01),SOD[(54.00±2.42)nU/mL vs(63.90±3.53)nU/mL],GSH-Px[(197.47±8.48)U/L vs (237.77±9.44)U/L]were significantly increased after treatment(P＜0.01).There were statistically significantdifferences between the control group and the treatment group of IL-6,TNF-α,hs-CRP,MDA,SOD,GSH-Px after treatment (all P＜0.01).Conclusion Micro-inflammation state and oxidative stress exists popularly in diabetic nephropathy maintenance hemodialysis patients.Jinshuibao can aggravate oxidative stress and micro-inflammation state in diabetic nephropathy maintenance hemodialysis patients.

Jinshuibao;Diabetic nephropathy;Hemodialysis;Oxidative stress;Micro-inflammation

R587；R692.3

A

1673-7210（2015）03（a）-0093-04

易曄（1978.8-），男，漢族，湖北武漢人，碩士；研究方向：腎病及血液凈化。

2014-10-28本文編輯：張瑜杰）