肺結(jié)核的藥物治療與合理應(yīng)用

寇百嶼

（白城市傳染病醫(yī)院，吉林 白城 137000）

肺結(jié)核的藥物治療與合理應(yīng)用

寇百嶼

（白城市傳染病醫(yī)院，吉林 白城 137000）

肺結(jié)核；藥物治療；合理應(yīng)用

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性呼吸道傳染病，隨著生活水平的提高、化療藥物的出現(xiàn)和普遍應(yīng)用，曾有效控制結(jié)核病疫情。但20世紀(jì)80年代中期以來(lái)，受人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的流行，多重耐藥結(jié)核分枝桿菌感染增多的影響，以及對(duì)結(jié)核病流行的回升缺乏警惕性，結(jié)核病疫情呈現(xiàn)全球性惡化趨勢(shì)，大多數(shù)疫情低的發(fā)達(dá)國(guó)家結(jié)核病卷土重來(lái)，眾多發(fā)展中國(guó)家疫情出現(xiàn)顯明回升。目前，結(jié)核病仍是嚴(yán)重危害人類健康的傳染病之一，其防控受到世界各國(guó)的重視［1］。鑒于對(duì)全球結(jié)核病發(fā)展局勢(shì)的分析，現(xiàn)將結(jié)核病的用藥及聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)用抗結(jié)核藥的規(guī)律、療程，怎樣合理選用抗生素，如何保證藥物的療效等問(wèn)題進(jìn)行了相關(guān)的臨床探討，探討肺結(jié)核合理使用抗生素藥物，以達(dá)到更好的療效是至關(guān)重要的。

1　肺結(jié)核的發(fā)病機(jī)制和流行病學(xué)

1.1發(fā)病機(jī)制：從痰里檢查出結(jié)核分枝桿菌的患者是肺結(jié)核的傳染源，包括涂陽(yáng)和涂陰但痰培養(yǎng)陽(yáng)性的肺結(jié)核患者，前者傳染性較后者強(qiáng)。結(jié)核分枝桿菌經(jīng)咯痰、咳嗽、噴嚏、大笑、大聲說(shuō)話等方式從肺結(jié)核患者體內(nèi)排到空氣中而傳播。當(dāng)首次吸入帶結(jié)核分枝桿菌的微滴后，是否感染取決于結(jié)核分枝桿菌的毒力和肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞固有的吞噬殺菌能力。結(jié)核發(fā)枝桿菌的類脂質(zhì)等成分能抵抗溶酶體酶類的破壞，如果結(jié)核分枝桿菌能夠存活下來(lái)，并在肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)外生長(zhǎng)繁殖，這部分肺組織即出現(xiàn)炎性病變，稱為原發(fā)病灶。原發(fā)病灶中結(jié)核分枝桿菌沿著肺內(nèi)引流淋巴管到達(dá)肺門(mén)淋巴結(jié)，引起淋巴結(jié)腫大。原發(fā)病灶和腫大的氣管支氣管淋巴結(jié)合稱原發(fā)性肺結(jié)核。原發(fā)性肺結(jié)核潛在病灶中的結(jié)核分枝桿菌重新活動(dòng)或再度感染外來(lái)結(jié)核分枝桿菌稱為繼發(fā)性肺結(jié)核［2］。

1.2流行病學(xué)：據(jù)WHO報(bào)告，全球有1/3的人曾感染結(jié)核分枝桿菌，約有2000萬(wàn)人為活動(dòng)性肺結(jié)核患者。80%的結(jié)核病例集中在印度、中國(guó)、俄羅斯、南非等國(guó)家。我國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示，我國(guó)肺結(jié)核流行特點(diǎn)為：①感染率高，年結(jié)核分枝桿菌感染率為0.72%，全國(guó)約5.5億人曾感染結(jié)核分枝桿菌，城市人群的感染率高于農(nóng)村；②患病率高，2000年活動(dòng)性肺結(jié)核、涂陽(yáng)肺結(jié)核（痰涂片結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性）、菌陽(yáng)肺結(jié)核（結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性，含涂片陽(yáng)性和培養(yǎng)陽(yáng)性）的患病率分別為367/10萬(wàn)、122/10萬(wàn)和160/10萬(wàn)，并估算出全國(guó)有活動(dòng)性肺結(jié)核患者450萬(wàn)例，其中傳染性肺結(jié)核患者1500萬(wàn)例；③耐藥率高，2000年初始耐藥率18.6%，獲得性耐藥率46.5%，初始耐多藥率7.6%，獲得性耐多藥率17.1%；④遞減率低，1990年～2000年間涂陽(yáng)肺結(jié)核患病率和菌陽(yáng)肺結(jié)核患病率平均年遞減率僅為3.2%和3.6%；⑤中青年患病多，15～59歲年齡段的涂陽(yáng)肺結(jié)核患者數(shù)占全部涂陽(yáng)肺結(jié)核患者的61.6%；⑥地區(qū)患病差異大，西部地區(qū)活動(dòng)性肺結(jié)核患病率、涂陽(yáng)肺結(jié)核患病率和菌陽(yáng)肺結(jié)核患病率明顯高于全國(guó)平均水平，而東部地區(qū)低于平均水平［3］。

2　肺結(jié)核的藥物治療

2.1化學(xué)藥物冶療：20世紀(jì)60年代前，由于缺乏有效治療方案和藥物，肺結(jié)核的治療主要是采取“衛(wèi)生營(yíng)養(yǎng)療法”。20世紀(jì)60年代以后，化療藥物對(duì)結(jié)核病的治療作用得到普遍肯定，使新發(fā)現(xiàn)的結(jié)核病治愈率達(dá)到95%以上，取代“衛(wèi)生營(yíng)養(yǎng)療法”成為控制結(jié)核病的主要武器。20世紀(jì)80年代以來(lái)，雖然發(fā)現(xiàn)耐化療藥物的結(jié)核分枝桿菌，但化療仍是治療結(jié)核病的主要手段。為了遏制結(jié)核病疫情，WHO倡導(dǎo)對(duì)結(jié)核病實(shí)行全程督導(dǎo)、短程化學(xué)治療（DOTS）。我國(guó)從1992年起在廣東、新疆等13個(gè)省市自治區(qū)實(shí)施DOTS策略。2000年其活動(dòng)性肺結(jié)核患病率、涂陽(yáng)肺結(jié)核患病率和菌陽(yáng)肺結(jié)核患病率均明顯低于非項(xiàng)目地區(qū)。

目前，肺結(jié)核的治療以化學(xué)藥物治療為主。常用的化學(xué)藥物有異煙肼（INH，H）、利福平（RFP，R），吡嗪酰胺（PZA，Z）、乙胺丁醇（EMB，E）、鏈霉素（SM，S）等。化學(xué)治療的原則是早期、聯(lián)合、全程、規(guī)律、適量，整個(gè)治療階段分為強(qiáng)化和鞏固兩個(gè)階段。早期是對(duì)所有檢出和確診患者應(yīng)立即給予化學(xué)治療，有利于迅速發(fā)揮殺菌作用，促使病變吸收和減少傳染性；規(guī)律是嚴(yán)格遵照醫(yī)囑要求規(guī)律用藥，不漏服，不停藥，以避免耐藥性的產(chǎn)生；全程是保證完成規(guī)定的治療期是提高治愈率和減少?gòu)?fù)發(fā)率的重要措施；適量是嚴(yán)格遵照適當(dāng)?shù)乃幬飫┝坑盟帲幬飫┝窟^(guò)低不能達(dá)到有效的血藥濃度，影響療效和易產(chǎn)生耐藥，劑量過(guò)大易發(fā)生藥物不良反應(yīng)；聯(lián)合是同時(shí)采用多種抗結(jié)核藥物治療，提高療效，通過(guò)交叉殺菌，減少或防止耐藥的產(chǎn)生。為了充分發(fā)揮化學(xué)治療在肺結(jié)核防治中的作用，便于大面積開(kāi)展化學(xué)治療，解決濫用抗結(jié)核藥物、化療方案不合理和混亂造成的治療效果差、費(fèi)用高、治療期過(guò)短或過(guò)過(guò)、藥物供應(yīng)和資源浪費(fèi)等問(wèn)題，肺結(jié)核的治療應(yīng)嚴(yán)格按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案進(jìn)行。統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案［4］如下：

初治涂陽(yáng)肺結(jié)核方案（含初治涂陰有空洞形成或栗粒型肺結(jié)核）：①每日用藥方案。強(qiáng)化期給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇頓服，2個(gè)月。鞏固期給予異煙肼、利福平頓服4個(gè)月。②間歇用藥方案。強(qiáng)化期給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇隔日1次或每周3次，2個(gè)月。鞏固期給予異煙肼、利福平隔日1次或每周3次，4個(gè)月。

復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核：①每日用藥方案。強(qiáng)化期給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素，2個(gè)月。鞏固期給予異煙肼、利福平、乙胺丁醇頓服，4～6個(gè)月。鞏固期治療4個(gè)月時(shí)，痰菌未轉(zhuǎn)陰，可持續(xù)延長(zhǎng)治療期2個(gè)月。②間歇用藥方案。強(qiáng)化期給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素隔日1次或每周3次，2個(gè)月。鞏固期給予異煙肼、利福平、乙胺丁醇隔日1次或每周3次，6個(gè)月。

初治涂陰肺結(jié)核治療方案：①每日用藥方案。強(qiáng)化期給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺，2個(gè)月。鞏固期給予異煙肼、利福平頓服，4個(gè)月。②間歇用藥方案：強(qiáng)化期給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺隔日1次或每周3次，2個(gè)月；鞏固期給予異煙肼、利福平隔日1次或每周3次，4個(gè)月。

3　抗結(jié)核藥的合理應(yīng)用

3.1重視抗結(jié)核藥的不良反應(yīng)：抗結(jié)核藥的不良反應(yīng)是肺結(jié)核患者順應(yīng)性差的主要原因，使患者不能按時(shí)、按量、足夠療程服用抗結(jié)藥物，導(dǎo)至肺結(jié)核化療的失敗，常見(jiàn)抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)有：①胃腸道反應(yīng)。患者表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛，發(fā)生率6%，應(yīng)主時(shí)檢查肝功能，排除肝損傷，一般不需停藥，給予幫助消化藥物如健胃消食片。②肝損傷。為抗結(jié)核藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率5.5%，輕度患者僅表現(xiàn)為惡心、食欲不振、嘔吐、肝區(qū)不適，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＜80U·L，停藥同時(shí)予以甘草酸二銨（甘利欣）、聯(lián)苯雙酯保肝，4周內(nèi)肝功能可恢復(fù)正常，重新化療時(shí)先用肝損傷小的藥物如用利福噴丁替換利福平。重度患者引起肝細(xì)胞壞死、轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸指數(shù)升高，患者表現(xiàn)為惡心、嘔吐、高熱、黃疸、肝大等癥狀，多發(fā)生在年齡大、營(yíng)養(yǎng)狀況差的患者，應(yīng)立即停抗結(jié)核藥，給予甘草酸二銨（甘利欣）、菌梔黃等保肝藥物。③皮膚損害。患者表現(xiàn)為皮膚紅棕色、瘙癢、皮疹等，發(fā)生率2.8%，大多不需停藥，給予抗組胺藥，不良反應(yīng)癥狀會(huì)消失。④關(guān)節(jié)疼痛。主要發(fā)生在含吡嗪酰胺的化療方案中，患者表現(xiàn)為關(guān)節(jié)酸疼、腫脹，嚴(yán)重時(shí)影響日常生活，發(fā)生率2.5%，可用乙胺丁醇替換吡嗪酰胺。⑤白細(xì)胞減少。主要發(fā)生在含利福平和利福噴丁的化療方案中，發(fā)生率1.8%，用利血生治療，白細(xì)胞一般能恢復(fù)正常，白細(xì)胞持續(xù)低者可肌內(nèi)注射促白細(xì)胞生長(zhǎng)因子。化療期間應(yīng)經(jīng)常檢查血常規(guī)。⑥神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。患者表現(xiàn)為指端麻木、疼痛、注意力不集中、精神失常等癥狀，發(fā)生率0.9%，可給予口服維生素B6治療。⑦視力下降。表現(xiàn)為眼瞼瘙癢、流淚、畏光等，主要發(fā)生在含乙胺丁醇的化療方案中，發(fā)生率0.4%，一般在立即停藥后能自行恢復(fù)。

3.2抗結(jié)核藥與免疫調(diào)節(jié)藥的聯(lián)合應(yīng)用：免疫調(diào)節(jié)藥物如母牛分枝桿菌菌苗、卡介苗多糖核酸、胸腺素等，有助于提高細(xì)胞免疫水平、增強(qiáng)機(jī)體自身殺菌能力，對(duì)肺結(jié)核有輔助治療作用。與抗結(jié)核藥聯(lián)合使用，能提高痰菌轉(zhuǎn)陰率和空洞閉合率，促進(jìn)病灶吸收，且不產(chǎn)生耐藥性。

3.3使用板式組合藥和復(fù)合固定劑量組合藥：板式組合藥和復(fù)合固定劑量組合藥，把幾種單藥按每日劑量組合放入一個(gè)泡眼板上，可每日或間歇用藥，每次1個(gè)板片。板式組合藥的優(yōu)點(diǎn)是比散裝藥方便，劑量不易錯(cuò)。復(fù)合固定劑量組合藥是將2或3種抗結(jié)核藥物合并為1片或1個(gè)膠囊。現(xiàn)有衛(wèi)非特（rifinah150）、衛(wèi)非特（rifinah300）等。復(fù)合固定劑量組合藥的療效和不良反應(yīng)與散裝藥相同，其優(yōu)點(diǎn)是服藥方便，簡(jiǎn)單，可避免患者選擇性停服某種藥，提高患者可接受性和規(guī)律用藥率，防止耐藥性產(chǎn)生，便于醫(yī)藥人員的管理和監(jiān)督。

3.4耐藥肺結(jié)核的合理用藥品：絕大多數(shù)耐藥病例由不規(guī)律、不合理用藥、缺乏治療管理造成。全程督導(dǎo)化學(xué)療法是解決耐藥病例的有效辦法，使初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治愈率提高，從源頭上防止耐藥病例的產(chǎn)生。在治療耐藥肺結(jié)核，尤其是耐多藥肺結(jié)核時(shí)，依據(jù)藥物敏感性檢驗(yàn)結(jié)果，詢問(wèn)既往用藥史，選擇至少2或3種敏感或未曾使用過(guò)的抗結(jié)核藥物，強(qiáng)化期最好由5種藥物組成，鞏固期至少3種藥物，并實(shí)施全程督導(dǎo)化學(xué)治療管理。在痰菌轉(zhuǎn)陰后繼續(xù)治療18～24個(gè)月。在選擇藥物時(shí)要注意交叉耐藥，如利福平和利福噴丁；卡那霉素和阿米卡星；乙硫異煙胺和丙硫異煙胺；喹諾酮類藥物存在完全交叉耐藥，有一種耐藥，其他不能再選用；對(duì)鏈霉素耐藥可選用卡那霉素和阿米卡星中的一種，對(duì)卡那霉素和阿米卡星耐藥就不能選用鏈霉素。耐藥病例還可選用氧氟沙星、左氧氟沙星等。

3.5臨床應(yīng)用：抗生素一定要合理，首先是醫(yī)師合理使用，在醫(yī)療課程中要加強(qiáng)教育，藥房要嚴(yán)格執(zhí)藥，其次是按處方購(gòu)賣抗生素，患者要了解抗生素不是萬(wàn)應(yīng)靈藥。而且有必要規(guī)定什么樣的醫(yī)師才能使用抗生素或某種抗生素。對(duì)抗生素采取分級(jí)管理。在臨床應(yīng)用時(shí)，首先要對(duì)感染的患者明確診斷。而且應(yīng)當(dāng)把致病的細(xì)菌找出來(lái)。還要做敏感試驗(yàn)，才能對(duì)菌下藥，改變現(xiàn)在濫用廣譜抗生素的陋習(xí)，減少藥源性疾病。

［1］王永亮.微卡聯(lián)合化療藥物治療耐多藥肺結(jié)核的研究［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18（20）：2362-2363，2366.

［2］吳光吾，陳文波.涂陽(yáng)肺結(jié)核應(yīng)用全程督導(dǎo)短程間歇化療近遠(yuǎn)期效果分析［J］.海南醫(yī)學(xué)，2000，11（3）：20.

［3］孫華啟，李清華，劉新，等.化學(xué)治療聯(lián)合免疫藥物治療耐多藥肺結(jié)核療效觀察［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2011，6（8）：920-922.

［4］王雪靜，武桂英，端木宏謹(jǐn)?shù)?結(jié)核病控制項(xiàng)目地區(qū)復(fù)治肺結(jié)核病人既往不規(guī)則治療原因探討［J］.中國(guó)防癆雜志，2006，28（4）：209-211.

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