大蒜油及其分解產(chǎn)物抗腫瘤機制的研究進展

樊治英（綜述） 吳發(fā)印*（審校）

（遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬（珠海）醫(yī)院，廣東 珠海 519100）

大蒜油及其分解產(chǎn)物抗腫瘤機制的研究進展

樊治英（綜述） 吳發(fā)印*（審校）

（遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬（珠海）醫(yī)院，廣東 珠海 519100）

大蒜油是大蒜蒸餾制得的揮發(fā)油，為低分子硫醚組成的混合物，具有廣泛的藥理作用。近年來，大蒜油及分解產(chǎn)物抗腫瘤作用及機制備受關(guān)注，本文將結(jié)合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀對其抗癌作用進展作一總結(jié)，以期為大蒜油及分解產(chǎn)物進一步研究提供一定的幫助。

大蒜油；腫瘤；機制

大蒜油是提取自百合科植物大蒜的揮發(fā)油，易分解成為多種含硫化合物，主要包括二烯丙基硫醚、二烯丙基二硫、二烯丙基三硫（大蒜素）、烯丙基甲基三硫、烯丙基甲基二硫醚和烯丙基甲基硫醚等[1]。大蒜油及分解產(chǎn)物有多種生物活性，具有調(diào)節(jié)免疫、抗菌抗病毒、抗氧化、降血脂血壓、防治動脈粥樣硬化及抗癌防癌等廣泛藥理作用[2-4]。

1 大蒜抗腫瘤的流行病學(xué)研究

過去30年全球范圍內(nèi)進行的許多流行病學(xué)研究表明，食用大蒜可降低大腸癌、胃癌、肺癌和食道癌的患病風(fēng)險[5]。Fleischauer等[6]將大蒜攝入高人群與攝入低人群進行對比，結(jié)果結(jié)腸癌發(fā)病的相對危險度為0.69，胃癌發(fā)病的相對危險度為0.53，證明高量攝入大蒜有保護胃和結(jié)腸、防止癌癥發(fā)生作用。孫喜斌等[7]對河南林州胃癌危險因素的研究結(jié)果顯示經(jīng)常食用大蒜及醋類食品可降低胃癌發(fā)生危險性。

2 大蒜油及分解產(chǎn)物抗腫瘤作用研究

體內(nèi)外實驗也證實了大蒜油及分解產(chǎn)物具有良好的抑制惡性腫瘤生長的作用。周生財?shù)萚8]發(fā)現(xiàn)大蒜素聯(lián)合順鉑可抑制膀胱腫瘤的生長，并能改善大鼠生存狀態(tài)。Seki等[9]研究了大蒜和洋蔥油對人早幼粒白血病細胞HL-60的影響，發(fā)現(xiàn)20 μg/mL大蒜或洋蔥油能引起HL-60細胞顯著的增殖抑制并誘導(dǎo)細胞分化。張敏等[10]在大蒜素對宮頸癌細胞生長的影響及作用機制中發(fā)現(xiàn)大蒜素對宮頸癌Hela和Caski細胞有抑制作用，隨時間和劑量增加抑制率上升。Li等[11]研究表明大蒜素能抑制人胃癌細胞BGC823惡性增殖，將其阻止于G1期并誘導(dǎo)凋亡。

3 大蒜油及分解產(chǎn)物抗腫瘤作用機制研究

3.1 對腫瘤細胞周期的影響：細胞生長分裂失調(diào)致異常增生和功能失調(diào)是腫瘤發(fā)生基礎(chǔ)，細胞周期調(diào)控障礙往往導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。研究表明大蒜的許多有效成分能夠作用于某些環(huán)節(jié)使細胞周期受阻。Wang HC等[12]研究表明大蒜素能通過誘導(dǎo)G2/M期阻滯抑制人黑素瘤A375細胞和基底細胞癌細胞體外生長。吳發(fā)印等[13]采用流式細胞術(shù)分析大蒜素對黏液表皮樣癌細胞增殖周期的影響，結(jié)果隨著藥物濃度和作用時間增加，G0/G1期細胞比例下降，S期細胞含量無明顯變化，G2/M期細胞含量有明顯上升趨勢，證明大蒜素可以將黏液表皮樣癌細胞阻滯于G2/M期。國外另有研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素還可將人結(jié)腸癌HCT-15細胞、人乳腺癌MCF-7細胞、子宮內(nèi)膜癌細胞、結(jié)腸癌HT-29細胞阻止在G2/M期，有效抑制細胞增生[14]。

3.2 誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡或直接殺傷作用：大蒜油及分解產(chǎn)物能通過影響凋亡通路及離子水平誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡或達到殺傷目的。Zhang等[15]在大蒜素誘導(dǎo)胃癌細胞凋亡機制研究中，發(fā)現(xiàn)大蒜素可以通過內(nèi)外途徑減少線粒體細胞色素C釋放和激活caspase-3、8、9來調(diào)控胃癌細胞凋亡。高玉民等[16]發(fā)現(xiàn)在小鼠荷瘤局部注射大蒜油，癌細胞出現(xiàn)核固縮、胞質(zhì)空泡化，電子顯微鏡觀察癌細胞表面微絨毛脫落，核染色質(zhì)凝縮，糖原顆粒減少，某些細胞器遭到破壞，證明了大蒜油對癌細胞有直接細胞毒性作用。

3.3 大蒜提取物對致癌物代謝的影響：乙烯雌酚、N-亞硝基化合物、芳香胺及雜環(huán)胺類物質(zhì)是公認致癌物。Green等[17]研究表明，大蒜素可以抑制乙烯雌酚代謝，阻止DNA加成物形成，從而預(yù)防雌激素誘發(fā)腫瘤發(fā)生。還有研究表明大蒜素可以阻斷大腸桿菌、腸球菌對二乙基亞硝胺、二丁基亞硝胺合成的促進作用，阻斷大腸桿菌還原硝酸鹽為亞硝酸鹽的過程。此外，大蒜中含有許多富電子結(jié)構(gòu)分子能與親電子的終致癌物結(jié)合，從而發(fā)揮抗突變作用。

3.4 對抗腫瘤藥物的增敏作用：化療過程中，應(yīng)答率低、嚴重的不良反應(yīng)和腫瘤對化療藥物產(chǎn)生耐藥反應(yīng)嚴重制約抗癌藥物的使用。聯(lián)合用藥是使藥物對腫瘤細胞發(fā)揮最大限度殺傷而對正常細胞毒性減小到最低的有效途經(jīng)。王惠蘭等[18]研究證明，大蒜油聯(lián)合順鉑可大大提高對腫瘤細胞的生長抑制作用，同時增加Hela細胞對順鉑的敏感性。劉秀梅等[19]在觀察大蒜素對卵巢癌化療中順鉑不良反應(yīng)的影響研究中發(fā)現(xiàn)靜脈輸入40 mg/kg大蒜素可減輕卵巢癌化療中胃腸道反應(yīng)、腎毒性等順鉑不良反應(yīng)。王昕等[20]研究發(fā)現(xiàn)大蒜素和順鉑聯(lián)合用藥作用強于單獨用藥，可進一步提高藥物對腫瘤細胞的抑制作用。綜上所述，大蒜油及分解產(chǎn)物與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用提可提高腫瘤細胞對藥物的敏感性，降低不良反應(yīng)，增強化療效果。

3.5 抗氧化、清除自由基作用：細胞的氧化狀態(tài)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用，當(dāng)細胞內(nèi)堆積過量氧自由基超過清除能力時就成了癌變的始發(fā)因素。體內(nèi)外實驗研究結(jié)果已證實，大蒜有效成分所含的巰基和親電子基團具有清除活性氧自由基的功能，能對抗某些毒物對機體的氧化損傷。Thomas RD等[21]研究證實了大蒜素能有效抑制乳腺組織代謝中已烯雌酚氧化所導(dǎo)致細胞基因的不穩(wěn)定和癌變。Chung LY等[22]證明蒜氨酸可以清理過氧化物，大蒜素可以抑制過氧化物形成。

3.6 影響宿主免疫：Wang X等[23]研究發(fā)現(xiàn)老黑蒜提取物能有效抑制胃癌細胞SGC-7901生長，隨藥物劑量提高，荷瘤小鼠局部IL-2水平升高。Li Y等[24]運用大蒜素進行治療，檢測受試者免疫指標發(fā)現(xiàn)：接受治療后，多數(shù)患者巨噬細胞吞噬率及淋巴細胞轉(zhuǎn)化率都明顯升高。Chang HP等[25]同樣證明大蒜化合物能影響細胞TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-10的分泌，這種影響作用具有濃度依耐性。

4 大蒜油及其分解產(chǎn)物用于抗腫瘤治療存在的問題和展望

腫瘤威脅人類健康和生命，抗癌、防癌藥物的研制一直是醫(yī)藥工作者關(guān)注的熱點。大蒜是營養(yǎng)成分豐富的天然食品，其提取物大蒜油含有多種生物活性物質(zhì)，具有多方面保健作用和藥用價值，與其他化療或輔助化療藥物相比使用更安全，不良反應(yīng)更小，有良好臨床應(yīng)用前景，是一種頗具潛力的化學(xué)防治劑。隨著大蒜油及分解產(chǎn)物腫瘤防治作用調(diào)查研究的深入，以下問題將逐漸提上日程。

4.1 分離提取工藝問題：大蒜油是含多種硫醚成分的混合物，純度直接影響大蒜油及分解產(chǎn)物的生物活性。隨著科研進步，大蒜油的分離提取和純度檢測方法日臻成熟，今后研究重點應(yīng)該是探索保證純度的同時大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)并加緊開發(fā)大蒜油深加工產(chǎn)品的研究。另外，應(yīng)加強對其各分解產(chǎn)物的生理活性研究，在大蒜油及分解產(chǎn)物中選擇抗癌作用強抗癌譜廣的化合物，為進一步擴展其應(yīng)用范圍打下基礎(chǔ)。

4.2 性質(zhì)改良問題：大蒜油及分解產(chǎn)物成分很不穩(wěn)定，在遇熱遇堿或長期放置情況下易氧化分解產(chǎn)生多種揮發(fā)性烯丙基硫化物，從而減弱或喪失其功效。此外，大蒜油及分解產(chǎn)物使用時具有強烈蒜臭味和局部刺激感，長期服用會引起分泌物帶有異味，患者較難接受。由于以上因素制約，大蒜油及分解產(chǎn)物應(yīng)用受到一定限制。因此，不斷改進和完善脫臭技術(shù)和穩(wěn)定性技術(shù)顯得極有必要。

4.3 抗腫瘤確切機制有待進一步研究：國內(nèi)外有大量關(guān)于大蒜油及分解產(chǎn)物抑制腫瘤生長、誘導(dǎo)凋亡和阻滯周期的報道，抗腫瘤機制研究取得了一定成績但并未完全明確。由于受科技發(fā)展水平等各方面的限制，要搞清楚其具體的抗腫瘤作用機制為臨床各種癌癥的治療提供理論依據(jù)尚需要一段時間。

4.4 動物實驗和臨床試驗較少：大蒜油及分解產(chǎn)物用于抗腫瘤研究中，主要集中在體外實驗和動物實驗，臨床試驗還不豐富，由于存在各種因素的影響體外實驗研究的結(jié)果不能直接用于臨床，臨床若想將大蒜油及分解產(chǎn)物用于抗腫瘤治療在藥物劑量、療程及使用方法上還有待進一步系統(tǒng)研究。

隨著大蒜制劑的不斷研制開發(fā)及國內(nèi)外學(xué)者在分子水平上對大蒜油有效成分和作用機制的研究，大蒜油及分解產(chǎn)物的抗癌作用在臨床上的應(yīng)用將越來越廣泛，可單獨使用或與化療藥聯(lián)合應(yīng)用以便增加療效降低耐藥性。從現(xiàn)有文獻資料分析，大蒜油及分解產(chǎn)物作為一種低不良反應(yīng)、價廉的抗腫瘤藥物具有良好的前景。

[1]張翠麗,曾濤,趙秀蘭,等.大蒜油與順鉑對人卵巢癌SKOV3細胞生長抑制的聯(lián)合作用[J].毒理學(xué)雜志,2010,24(2):116-119.

[2]Rajput S,Mandal M.Antitumor promoting potential of selected phytochemicals derived from spices[J].Eur J Cancer Prev,2012, 21(2):205-215.

[3]殷永新.大蒜素抗腫瘤研究進展[J].安徽農(nóng)業(yè)醫(yī)學(xué),2007,35(17): 5051-5053.

[4]Goncagul G,Ayaz E.Antimicrobial effect of garlic (Allium sativum) [J].Recent Pat Anti- infect Drug Discov,2010,5(1):91-93.

[5]Thomson M,Ali M.Garlic [Allium sativum]:a review of its potential use as an anti-cancer agent[J].Curr Cancer Drug Targets,2003, 3(1):67-81.

[6]Fleischauer AT,Poole C,Arab L.Garlic consumption and cancer prevention: meta- analyses of colorectal and stomach cancers[J]. Am J Clin Nutr,2000,72(4):1047-1052.

[7]孫喜斌,陸建邦,戴滌新,等.河南林州胃癌危險因素的病例對照研究[J].中國腫瘤,2000,9(2):86-88.

[8]周生財,唐偉.大蒜油聯(lián)合順鉑對大鼠膀胱腫瘤生長抑制和誘導(dǎo)凋亡的實驗研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2008,33(1):45-48.

[9]Seki T,Tsuji K,Hayato Y,et al.garlic and onion oils inhibit proliferation and induce differentiation of HL-60 cells[J].Cancer Lett, 2000,160(1):29-35.

[10]張敏,奚杰,孫大偉,等.大蒜素對宮頸癌細胞生長的影響及作用機制[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2011,27(1):39-41.

[11]Li Y,Lu YY.Isolation of diallyl trisulfide inducible differentially expressed genes in human gastric cancer cells by modified cDNA representational difference analysis [J].DNA And Cell Biol,2002, 21(11):771-780.

[12]Wang HC,Pao J,Lin SY,et al.molecular mechanisms of garlicderived allyl sulfides in the inhibition of skin cancer progression [J].Ann N Y Acad Sci,2012,127(1):44-52.

[13]吳發(fā)印,李華林,周鶴峰,等.大蒜素加5-FU對腺樣囊性癌細胞株抑制作用的研究[J].臨床耳鼻喉頭頸外科雜志,2011,25(22): 1042-1043.

[14]Kmowles LM,Milner JA.Diallyl disulfide induces ERK phosphorylation and alters gene expression profiles in human colon tumor cells[J].Nutr J,2003,133(9):2901-2906.

[15]Zhang WL,Ha MW,Gong YH,et al.Allicin induces apoptosis in gastric cancer cells through activation of both extrinsic and intrinsic pathways[J].Oncol Rep,2010,24(6):1585-1592.

[16]高玉民,謝錦玉.大蒜抗腫瘤作用的細胞形態(tài)學(xué)觀察[J].空軍總醫(yī)院學(xué)報,1992,8 (4):196-199.

[17]Green M,Thomas R,Gued L,et al.Inhibition of DES-induced DNA adducts by diallyl suifide Inplic-ation in liver cancer prevention[J]. Oncol Rep,2003,107(7):767-771.

[18]王惠蘭,張賀玲,袁芳,等.大蒜油單獨及與順鉑聯(lián)合對人宮頸癌Hela細胞生長影響的研究[J].實用婦產(chǎn)科雜志,2004,20(6):349-350.

[19]劉秀梅.不同劑量大蒜素對卵巢癌化療中順鉑副反應(yīng)的影響[J].臨床軍醫(yī)雜志,2008,36 (3):421-422.

[20]王昕,陳奎.大蒜素和順鉑聯(lián)合作用對人視網(wǎng)膜母細胞瘤細胞凋亡影響的研究[J].中華實用診斷與治療雜志,2008,22(9):641-645.

[21]Thomas RD,Green MR,Wilson C,et al.Diallyl sulfide inhibits the oxidation and reduction of stilbene estrogens catalyzed by microsomes,mitochondria and nuclei isolated from breast tissue of female ACI rats[J].Carcinogenesis,2004,25(5):787-791.

[22]Chung LY.The antioxidant properties of garlic compounds:allyl cysteine,alliin,allicin and allyl disulfide[J].J Med Food,2006,9(2): 205-213.

[23]Wang X,Jiao F,Wang QW,et al.Aged black garlic extract induces inhibition of gastric cancer cell growth in vitro and in vivo[J].Mol Med Rep,2012,5(1):66-72.

[24]Li Y,Lu YY.Applying a highly specific and reproducible cDNA RDA method to clone garlic up-regulated genes in human gastric cancer cells[J].World J Gastroenterol,2002,8(2):213-216.

[25]Chang HP,Huang SY,Chen YH.Modulation of cytokine secretion by garlic oil derivatives is associated with suppressed nitric oxide production in stimulated macrophages[J].J Agric Food Chem,2005, 53(7):2530-2534.

R730

A

1671-8194（2015）05-0045-02

貴州省科技廳基金（2010-07），遵義醫(yī)學(xué)院研究生教育創(chuàng)新計劃項目（CX201323）

*通訊作者：E-mail：wufy0515@163.com