神經在皮膚創傷再生和瘢痕愈合中的作用

張瑾，解揚子，張選奮

神經在皮膚創傷再生和瘢痕愈合中的作用

張瑾，解揚子，張選奮

神經是皮膚感覺和體溫調節等生理功能的基礎，也通過多種機制調控創傷再生和瘢痕愈合等病理過程。盡管失神經支配的皮膚傷口能夠愈合，但神經通過啟動神經源性炎癥反應和神經營養作用增加傷口周圍組織的血供，促進成纖維細胞和角質形成細胞增殖和Ⅰ型、Ⅲ型膠原的表達，與免疫系統的相互作用和釋放神經肽等機制促進皮膚傷口愈合。如果各種參與修復細胞、細胞外基質、神經血管和皮膚附屬器能有機裝配則再生修復，否則瘢痕愈合。神經自身主要在創傷修復早期和瘢痕塑形期通過軸突的生長修復，其生長速度明顯較肉芽組織形成和瘢痕化慢。而且，不同神經纖維的軸突生長也不完全相同。外源性神經肽可促進難愈性傷口愈合，神經肽拮抗劑或高選擇神經切斷等失神經措施可減輕瘢痕增生。因此，了解神經和各種修復成分在創傷再生修復與瘢痕愈合中的作用和調控機制，有助于尋找促進皮膚和周圍神經損傷再生修復的方法。

皮膚創傷；神經；再生；瘢痕愈合；綜述

[本文著錄格式] 張瑾，解揚子，張選奮.神經在皮膚創傷再生和瘢痕愈合中的作用[J].中國康復理論與實踐,2015,21(8): 921-923.

CITED AS:Zhang J,Xie YZ,Zhang XF.Roles of nerve in regeneration and scar healing of skin wound(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(8):921-923.

臨床實踐和研究發現，深達網狀層的皮膚組織丟失(如撕脫傷)或嚴重破壞(如深Ⅱ度燒傷)不能再生，愈合后瘢痕形成，而乳頭層和表皮層損傷可再生修復。這種再生修復和瘢痕愈合是由多種細胞、細胞外基質(extracellularmatrix,ECM)、細胞因子和神經免疫等高度精密調控的復雜過程。神經具有營養皮膚、調控其自身更新和皮膚的各種功能。皮膚創傷后愈合過程中伴隨的炎癥反應刺激真皮中豐富的感覺神經和運動神經，釋放神經肽等信號；而且，皮膚再生修復和瘢痕愈合都存在神經自身的修復。因此，神經對皮膚創面愈合具有重要作用。

近年來，對真皮組織缺損后瘢痕形成或再生的調控機制，尤其是神經作用的研究，逐漸深入。本文綜述神經與皮膚創傷再生修復和瘢痕愈合的關系，期望加深對皮膚損傷再生或瘢痕愈合機制的理解并尋找促進創面愈合或提高愈合質量的方法。

1 神經可促進皮膚創傷愈合，但對瘢痕形成和再生的影響存在爭議

臨床實踐中，顱腦或脊髓等中樞神經損傷(如截癱患者)的皮膚傷口能愈合，但糖尿病患者皮膚的慢性潰瘍較難愈合，同時伴有末梢神經病變，而麻風病引起的神經炎卻從未出現增生性瘢痕。該結果提示神經調節在皮膚傷口愈合過程中發揮重要作用。

先前實驗研究發現，切斷單側坐骨神經或辣椒素誘導感覺神經(C-纖維)神經肽耗盡法失神經支配小鼠的皮膚與正常皮膚在愈合速度和組織學上沒有差異[1]。但是多數研究認為，神經可促進皮膚傷口再生和瘢痕愈合[2-5]：①在損傷局部啟動神經源性炎癥反應和激活炎癥介質刺激的炎癥反應[6]；②通過擴張傷口局部血管增加傷口及其周圍組織的血供，促進內皮細胞、血管平滑肌細胞和角質形成細胞、成纖維細胞(fibroblast,FB)合成DNA并增殖[7]；③促進新生血管形成；④通過與神經-免疫反應系統的相互作用調節創傷愈合；⑤通過神經營養作用，加速傷口愈合[6,8]；⑥促進成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞[7,9]；⑦增加Ⅰ型和Ⅲ型膠原的表達且促進膠原收縮[7,9]。相反，手術切斷神經或破壞脊髓核團或辣椒素等失或減少神經支配的皮膚傷口成纖維細胞減少，細胞增殖低下，血管增生受到抑制，導致愈合時間延長[10-13]；而且增加傷口愈合過程中Ⅲ型膠原的表達，導致Ⅰ/Ⅲ膠原比例降低，瘢痕形成相對減少。提示在創傷上皮化后采用暫時失神經措施可能有助于減輕瘢痕增生和瘢痕的癥狀[2]，但是失神經處理措施減輕癥狀的程度以及具體采取失神經措施的操作時機需要深入研究證實。然而，失神經支配可阻礙MRL(Murphy Roths Large)/MpJ鼠耳2mm環形切除傷口胚基形成和軟骨發生，導致皮膚再生受阻[14]。

另有研究表明，交感神經遞質多巴胺通過強烈的抗血管增生作用抑制皮膚創傷愈合，且感覺神經對創面愈合的影響較運動神經纖維顯著[3,15-16]。這意味著支配皮膚的交感神經、感覺神經和運動神經對傷口愈合可能存在不同的作用。

2 神經肽促進創傷愈合

皮膚軟組織損傷后，周圍神經持續分泌降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)、P物質(Substance P)和血管活性腸肽等多種神經肽，作為疼痛遞質在向大腦傳遞痛覺信號的同時，還通過多種機制加速傷口愈合，如增加成纖維細胞和角質形成細胞的增殖以及Ⅰ型、Ⅲ型膠原的表達，促進成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞[8]。在皮膚創面愈合過程中，P物質增加一直維持到愈合后的瘢痕期[5]，但CGRP的表達仍存爭議[3-5]。增生性瘢痕組織中P物質和CGRP神經肽含量均增加，而成熟瘢痕則沒有變化[10]；同時胚胎無瘢痕愈合的傷口局部釋放較少的神經肽[8]。該結果提示神經肽可能有助于難愈性傷口愈合，已有聯合應用外源性P物質和表皮干細胞促進糖尿病創面愈合、胎兔皮膚瘢痕愈合與神經再生的研究報道[15,17]。另一方面，P物質等神經肽的拮抗劑可能有助于減輕瘢痕增生甚至實現再生修復[18]。

3 創傷后神經的修復過程

皮膚傷口愈合過程中神經纖維的修復主要出現于愈合后的瘢痕塑形期。在瘢痕愈合的皮膚傷口中，神經密度在傷后48 h即回到傷前皮膚水平[19]；在接下來的新血管形成和上皮化過程，神經生長相對較為緩慢[20]；上皮化后的瘢痕增生期逐漸增加[21-23]；隨著瘢痕進入改建塑形期逐漸減少[22,24]，導致瘢痕組織中神經密度高于成熟瘢痕。然而，瘢痕組織中增加的神經為形態異常的無髓鞘C神經纖維，缺乏Aβ纖維[24]，有髓神經纖維Aδ是否增加存在爭議[14,25]。這不僅解釋了多數增生性瘢痕存在瘙癢和神經敏感性疼痛等感覺異常的原因，而且意味著神經軸突增生晚于其他組織。因此，受瘢痕組織的影響，增生的神經軸突無法形成正常的神經纖維，常形成神經瘤，抑制傷口瘢痕形成，有利于神經軸突的正常再生[26-27]。

創傷后皮膚神經軸突生長的方式不完全相同。胎兒無瘢痕愈合傷口神經生長有兩種方式：傷口基底完整神經的側枝發芽和傷口周圍神經斷端的增生。成體切開模型中，僅有切口邊神經軸突斷端增生，在表皮下水平方向擴展，傷后13 d時，真皮深層神經軸突橫斷面開始向真皮淺層垂直生長，逐漸取代水平側枝發芽增生的軸突；傷后30～75 d時，真皮中軸突密度達到正常水平。在成體切除模型中，隨傷口收縮切口邊緣的神經軸突末梢受到牽拉向傷口中心靠攏，同時切口邊緣的神經軸突斷端發芽增生，逐漸緩慢長入傷口中心，但直到傷后23個月，神經尚未完全再生[28]。

神經軸突生長受其周圍環境的影響[29]。MRL/MpJ鼠耳傷口在10～12 h內再生修復，同時伴有高密度的神經再生，其胚基樣基質如聚集蛋白聚糖(aggrecan)給神經再生提供方向[30]。另有研究表明，人椎間盤聚集蛋白聚糖抑制神經突觸伸展，并阻止感覺神經小體形成[31]，但人椎間盤細胞通過合成神經營養因子促進神經軸突生長，可部分對抗聚集蛋白聚糖的抑制作用[32]。然而，在成體真皮乳頭層損傷必然有神經末梢和感覺小體損傷，傷口以再生的方式修復，但這些神經組織的修復與傷口再生間的關系尚不清楚。

4 展望

皮膚創傷瘢痕愈合或難愈合一直是臨床面臨的難題之一。糖尿病、慢性皮膚潰瘍和皮膚創傷，由于受傷的皮膚和傷口邊緣處的皮膚神經纖維的數量減少，往往伴有神經營養障礙，常致傷口愈合困難，甚至不愈，愈合后形成的瘢痕有瘙癢和疼痛等癥狀，這意味著皮膚創傷愈合及瘢痕形成的演變過程受神經等因素的調控，但具體調控機制尚不清楚。皮膚創傷后神經肽的促增殖作用和神經營養作用有利于促進創面愈合，單獨或聯合使用干細胞等外源性應用神經肽有助于促進難愈性傷口的愈合和神經的再生[33-34]。采取神經肽的拮抗劑或高選擇神經切斷等失神經措施是否有助于減輕瘢痕增生甚至實現再生修復，尚需研究證實。

在神經的調控下，真皮成纖維細胞和膠原纖維等細胞外基質構成復雜而有機結合的真皮組織的同時，神經自身也通過軸突的生長修復。神經軸突的生長必然也受肉芽組織和瘢痕組織中細胞、細胞外基質和各種調控因子的影響，神經和各種調控愈合因子形成相互作用的復雜網絡。因此，了解神經和各修復成分在創傷再生修復與瘢痕愈合中的變化和作用以及調控機制，將深入闡明皮膚創面愈合的機制；尋找通過調控神經和神經肽促進皮膚再生的方法，研究皮膚傷口愈合過程中神經增生及其調控機制，為探索周圍神經損傷的再生修復提供參考。

[參考文獻]

[1]Wallengren J,Chen D,Sundler F.Neuropeptide-containing C-fi bres and wound healing in rat skin.Neither capsaicin nor peripheralneurotomy affect the rate of healing[J].Br JDermatol, 1999,140(3):400-408.

[2]郭鵬飛,張芮,馮永強,等.燙傷創面愈合后的瘢痕形成與神經支配[J].中國組織工程研究與臨床康復,2011,15(11): 1981-1985.

[3]趙學凱,梁自乾,張憲發,等.高選擇性神經損傷對大鼠創面愈合的影響[J].中華創傷雜志,2012,28(3):277-281.

[4]Martínez-Martínez E,Toscano-Márquez B,Gutiérrez-Ospina G.Long-term effects of neonatal capsaicin treatment on intraepidermal nerve fibers and keratinocyte proliferation in rat glabrousskin[J].AnatRec(Hoboken),2011,294(1):173-184.

[5]Gürgen SG,Say?n O,Cetin F,et al.Transcutaneous electrical nerve stimulation(TENS)accelerates cutaneous wound healing and inhibits pro-inflammatory cytokines[J].Inflammation, 2014,37(3):775-784.

[6]Pradhan L,Nabzdyk C,Andersen ND,etal.Inflammation and neuropeptides:the connection in diabetic wound healing[J]. ExpertRev MolMed,2009,11:e2.

[7]Chéret J,Lebonvallet N,BuhéV,et al.Influence of sensory neuropeptides on human cutaneouswound healing process[J]. JDermatol Sci,2014,74(3):193-203.

[8]Hogg PJ,M ciachian EM.Blood vessels and nerves:together or not?[J].Lancet,2002,360(9347):1714.

[9]Fujiwara T,Kubo T,Kanazawa S,etal.Direct contactof fibroblastswith neuronal processes promotes differentiation tomyofibroblasts and induces contraction of collagen matrix in vitro[J].Wound Repair Regen,2013,21(4):588-594.

[10]Yagmur C,Guneren E,KefeliM,et al.The effect of surgical denervation on prevention of excessive dermal scarring:A study on rabbitear hypertrophic scarmodel[J].JPlast ReconstrAesthetSurg,2011,64(10):1359-1365.

[11]Illigens BM,Gibbons CH.A humanmodelof small fiber neuropathy to study wound healing[J].PLoS One,2013,8(1): e54760.

[12]舒斌,祁少海,黃勇,等.去神經支配對大鼠創面愈合的影響[J].中華普通外科學文獻(電子版),2010,4(2):100-104.

[13]鄭湘予,朱志強,李富琴.外周神經缺失對創傷愈合的影響[J].河南職工醫學院學報,2005,l7(2):74-75.

[14]Buckley G,Wong J,Metcalfe AD,et al.Denervation affects regenerative responses in MRL/MpJand repair in C57BL/6 ear wounds[J].JAnat,2012,220(1):3-12.

[15]朱飛濱,劉德伍,張紅艷,等.P物質聯合表皮干細胞促進糖尿病創面愈合與神經再生的實驗研究[J].中華燒傷雜志,2012, 28(1):25-31.

[16]Romana-Souza B,Porto LC,Monte-A lto-Costa A.Cutaneous wound healing of chronically stressed m ice is improved through catecholamines blockade[J].Exp Dermatol,2010,19 (9):821-829.

[17]Ishikawa S,Takeda A,Akimoto M,etal.Effectsof neuropeptides and their localadm inistration to cutaneouswounds in sensory-impaired areas[J].JPlast Surg Hand Surg,2014,48(2): 143-147.

[18]Barker AR,Rosson GD,Dellon AL.Wound healing in denervated tissue[J].Ann PlastSurg,2006,57(3):339-342.

[19]Henderson J,Terenghi G,Ferguson MW.The reinnervation and revascularisation pattern of scarless murine fetal wounds[J].JAnat,2011,218(6):660-667.

[20]Morellini NM,Fear MW,Rea S,et al.Burn injury has a system ic effecton reinnervation of skin and restoration of nociceptive function[J].Wound RepairRegen,2012,20(3):367-377.

[21]Henderson J,TerenghiG,M cGrouther DA,etal.The reinnervation pattern of wounds and scarsmay explain their sensory symptoms[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg,2006,59(9): 942-950.

[22]Scott JR,Muangman P,Gibran NS.Making sense of hypertrophic scar:a role for nerves[J].Wound Repair Regen,2007,15 (Suppl1):S27-S31.

[23]Liang Z,Engrav LH,Muangman P,etal.Nerve quantification in female red Duroc pig(FRDP)scar compared to human hypertrophic scar[J].Burns,2004,30(1):57-64.

[24]Zhang LQ,Laato M.Innervation of normal and hypertrophic human scars and experimentalwounds in the rat[J].Ann Chir Gynaecol Suppl,2001,(215):29-32.

[25]Shome S,Rana T,Ganguly S,etal.Dopam ine regulatesangiogenesis in normal dermalwound tissues[J].PLoSOne,2011,6 (9):e25215.

[26]Kawano H,Kimura-Kuroda J,Komuta Y,etal.Role of the lesion scar in the response to damage and repair of the central nervous system[J].Cell Tissue Res,2012,349(1):169-180.

[27]Park JS,Lee JH,Han CS,etal.Effectof hyaluronic acid-carboxymethylcellulose solution on perineural scar formation after sciatic nerve repair in rats[J].Clin Orthop Surg,2011,3(4): 315-324.

[28]Soller EC,Tzeranis DS,M iu K,etal.Common features of optimal collagen scaffolds that disruptwound contraction and enhance regeneration both in peripheral nerves and in skin[J]. Biomaterials,2012,33(19):4783-4791.

[29]Rinkevich Y,Montoro DT,Muhonen E,et al.Clonal analysis reveals nerve-dependent and independent roles onmammalian hind limb tissue maintenance and regeneration[J].Proc Natl Acad SciUSA,2014,111(27):9846-9851.

[30]Buckley G,Metcalfe AD,Ferguson MW.Peripheral nerve regeneration in the MRL/MpJ ear wound model[J].J Anat, 2011,218(2):163-172.

[31]Johnson WE,Caterson B,Eisenstein SM,et al.Human intervertebral disc aggrecan inhibits endothelial cell adhesion and cellm igration in vitro[J].Spine,2005,30(10):1139-1147.

[32]JohnsonWE,Sivan S,Wright KT,etal.Human intervertebral disc cells promote nerve grow th over substrata of human intervertebral disc aggrecan[J].Spine(Phila Pa 1976),2006,31 (11):1187-1193.

[33]陳蘭,孫敏,張皚峰,等.生物活性材料支架誘導成年大鼠神經再生修復腦損傷的研究[J].中國康復理論與實踐,2013,19 (4):318-323.

[34]Amoh Y,Aki R,Hamada Y,etal.Nestin-positive hair follicle pluripotent stem cells can promote regeneration of impinged peripheralnerve injury[J].JDermatol,2012,39(1):33-38.

Rolesof Nerve in Regeneration and Scar Healing of SkinWound(review)

ZHANG Jin,XIEYang-zi,ZHANG Xuan-fen
Departmentof Plastic Surgery,the Second Hospitalof Lanzhou University,Lanzhou,Gansu 730030,China

Nerve is the foundation of the physiological function such as the skin feeling and thermoregulation,and also regulates the regeneration and scar healing of skin wound bymultiplemechanisms.Though the denervated skin wound can heal spontaneously,the nerve might accelerate wound healing by activating the neurogenic inflammation and nerve trophism,increasing the blood supply around the wound,promoting the proliferation of fibroblastsand keratinocytes,stimulating theexpression of collagen Iand III,and interactingwith immune system and releasing neuropeptides.If all kindsof repair cells,extracellularmatrix,nerve,blood vesseland cutaneousappendagesassemble organically,the skinwound regenerates,and otherw ise the scar heals.The nerve axon growth occursmainly in the early stage of the wound healing and the scar rebuilding process,and thenerve grow th rate isobviously slower than the granulation tissue formation and cicatrization.Furthermore,the axon grow th of differentnerve fibers are notentirely the same.The exogenous neuropeptidesmight promote the wound repairand the nerve regeneration.The antagonistof the neuropeptidesorhigh selective nerveabscissionmight reduce the scar hyperplasia.Therefore,it contribute to findmethods to promote the regeneration of skin wound and peripheral nerve injury by understanding the effectsand regulatorymechanism of both nerveand various repairelements in regeneration orscarhealing of skinwound.

skinwound;nerve;regeneration;scarhealing;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.08.010

R641

A

1006-9771(2015)08-0921-03

2015-05-14

2015-06-02)

1.甘肅省自然科學基金項目(No.1107RJZA207)；2.甘肅省衛生行業計劃項目(No.GSWT09-07)。

蘭州大學第二醫院整形外科，甘肅蘭州市730030。作者簡介：張瑾(1975-)，女，漢族，甘肅天水市人，主治醫師，主要研究方向：皮膚創傷再生與瘢痕愈合。通訊作者：張選奮，男，醫學博士，教授，博士研究生導師，主要研究方向：皮膚創傷再生與瘢痕愈合。E-mail：zhxf9304@126.com。