腦梗死急性期淡漠預測因素的研究

王君，于治華，王正則，高連波，曹云鵬

腦梗死急性期淡漠預測因素的研究

王君1,2，于治華2，王正則2，高連波2，曹云鵬1

目的 探討腦梗死急性期淡漠與梗死部位、血漿同型半胱氨酸(Hcy)是否相關，分析卒中后淡漠可能的預測因素。方法 急性腦梗死患者152例作為病例組，體檢者152名作為對照組。應用淡漠量表評估卒中后淡漠，美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評價神經功能缺損，頭磁共振彌散加權成像(DW I)檢查評估梗死部位，改良Fazekas量表評價腦白質疏松程度，抽靜脈血檢測Hcy。結果 病例組淡漠發病率顯著高于對照組(P＜0.001)。多因素Logistic分析中顯示，額葉病變(P=0.013)、基底節病變(P= 0.004)、腦橋病變(P＜0.001)、較高Hcy水平(P＜0.001)是卒中后淡漠的危險因素。結論 額葉病變、基底節病變、腦橋病變、較高Hcy水平可能是卒中后淡漠的預測因素。

腦卒中；淡漠；梗死部位；同型半胱氨酸

[本文著錄格式] 王君，于治華，王正則，等.腦梗死急性期淡漠預測因素的研究[J].中國康復理論與實踐,2015,21(8): 934-938.

CITED AS:Wang J,Yu ZH,Wang ZZ,etal.Predictorsof apathy in acute stage of cerebral infarction[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(8):934-938.

卒中后淡漠(poststroke apathy,PSA)是常見的卒中后情感障礙[1]，但它是未被足夠認知的神經心理學癥狀。淡漠通常定義為目的性行為、動機和認知減少的疾病[2]。雖然PSA研究有限，但它是卒中后常見癥狀，PSA影響卒中后患者的功能恢復、日常生活能力、康復訓練、生活質量，給看護者造成了巨大的負擔[3]。盡管如此，PSA的病因和發病機制仍不清楚，目前尚無有效的治療方法。關于PSA的研究主要集中在一般資料、慢性疾病史、梗死的部位、卒中后抑郁(poststroke depression,PSD)、功能障礙等。近年來研究發現血漿同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)與腦卒中關系密切[4]，它與PSA的關系尚不明確。

本研究收集急性期腦梗死患者臨床資料，目的是評估腦梗死急性期淡漠的預測因素，我們提出以下問題：①PSA是否與梗死部位有關；②PSA是否和腦白質疏松程度有關；③PSA是否與急性期Hcy水平有關。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例組

從2012年12月～2014年7月，對在中國醫科大學附屬第四醫院神經內科連續入院的急性腦梗死患者進行篩查，共收152例。急性缺血性腦卒中的診斷符合中華醫學會第四次腦血管病制定的診斷標準[5]，同時需要有明確頭部MRI證據。

納入標準：①年齡≥18歲；②發病至入組時間在1周內(發病時間定義為最后看起來正常的時間)；③均簽署知情同意書。

排除標準：①存在神經系統疾病史，如癡呆、帕金森病、腦腫瘤；②伴精神發育遲滯[6]、抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale,SDS)評分≥50分，存在焦慮癥、精神分裂癥病史；③美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分語言或構音障礙項目評分≥2分；④嚴重的聽覺或視覺損害；⑤短暫性腦缺血發作、腦出血、硬膜下血腫、蛛網膜下腔出血、腦外傷、甲狀腺疾病；⑥嚴重的心功能不全、肝功能不全、腎功能不全，嚴重肺部疾病或惡性腫瘤；⑦因幽閉恐懼癥或其他原因而不能完善頭顱磁共振檢查；⑧藥物濫用或藥物依賴。

1.1.2 對照組

對照組為同期具有明確腦動脈硬化危險因素的本院體檢患者152例，所有入選者均簽署知情同意書，性別與年齡與病例組大致匹配。排除標準：既往有卒中史和抑郁史。

1.2 觀察及檢測項目

1.2.1 病例組資料的收集

收集腦梗死發生2周內患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、既往高血壓史、冠心病史、糖尿病史、缺血性卒中病史。

1.2.1.1 PSA、PSD、功能障礙的評定

應用淡漠量表(Apathy Scale,AS)[7]評估淡漠，SDS評分評估PSD，NIHSS評估功能障礙程度。

最近PSA的研究多使用經過驗證的AS[8]對PSA進行評價。AS是最常使用的淡漠評估量表，研究證實AS具有較高的內部一致性和評定者間的可信度[7]。它由14個問題組成，AS總分≥14分診斷為PSA。評分越高，淡漠程度越嚴重。根據AS評分將患者分為淡漠組與非淡漠組。

1.2.1.2 影像學資料的收集

所有患者在7 d內完成頭磁共振彌散加權成像(diffusion-weighted imaging,DW I)檢查。應用改良Fazekas量表評價腦白質疏松程度。改良Fazekas量表是北京天壇醫院影像中心目前常用的腦白質疏松評估量表。1級：斑點狀白質疏松改變；2級：斑塊狀，早期融合白質疏松改變；3級：斑片狀，大片狀融合白質疏松改變，包圍側腦室。

1.2.1.3 實驗室資料的收集

患者入院后次日清晨抽取空腹靜脈血并檢測血糖、血漿Hcy、血脂和纖維蛋白原(FIB)水平。

1.2.2 對照組資料的收集

收集對照組的性別、年齡、AS評分、SDS評分。

1.3 統計學分析

應用SPSS 17.0進行統計分析。淡漠與非淡漠組間比較：計量資料應用獨立樣本t檢驗，計數資料應用χ2檢驗、Fisher確切概率法。引入單因素和多因素非條件Logistic回歸來分析PSA的相關危險因素。單因素分析中，P＜0.15則代入多因素分析。Logistic回歸分析中，采用Enter法篩選變量，并定義多分類變量(改良Fazekas評分：正常，1級，2級，3級共4 級)；以正常組為對照，并產生3個啞變量：改良Fazekas評分1、改良Fazekas評分2、改良Fazekas評分3。以上統計分析采用雙側檢驗，顯著性水平α= 0.05。

2 結果

病例組中，57例患有PSA(37.5%)；對照組中，14例患有淡漠(9.2%)，病例組淡漠發病率顯著高于對照組(χ2=33.978,P＜0.001)。

2.1 淡漠與非淡漠組臨床資料比較

淡漠組年齡、NIHSS評分、Hcy水平高于非淡漠組(P＜0.05)。兩組間卒中史、額葉病變、基底節病變、腦橋病變及改良Fazekas評分有顯著性差異(P＜0.05)。其他資料無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 病例組中淡漠與非淡漠組臨床資料的比較

2.2 PSA相關危險因素的單因素及多因素Logistic回歸分析

單因素分析中，年齡、既往缺血性卒中史、NIHSS評分、額葉病變、基底節病變、腦橋病變、改良Fazekas評分及Hcy水平與PSA有關(P＜0.05)。

多因素分析中，額葉病變、基底節病變、腦橋病變、較高Hcy水平與PSA有關。見表2。

表2 PSA相關危險因素的單因素及多因素Logistic回歸分析

3 討論

PSA增加了護理者的負擔，淡漠的患者需要更長的住院期，淡漠阻礙患者參加康復訓練，影響腦卒中的恢復[9]。最新的研究發現，PSA是卒中后3個月自殺相關意念的獨立預測因素[10]，因此對PSA的早期發現及積極有效干預尤為重要。1991年，Marin提出淡漠是一種獨立的神經精神癥狀，并且提出淡漠評估量表[11]。1992年，由Stakstien等提出簡化本的Marin淡漠量表，即AS[7]，對于腦卒中患者具有可靠性[12]，故本文應用AS評估PSA。

文獻報道PSA的發病率為19%～50%[13]，本研究中病例組37.5%的患者發生PSA，顯著高于對照組(P＜0.001)。淡漠可能為抑郁或癡呆的伴隨癥狀[14]，所以本研究排除了PSD和癡呆患者，可能是導致本研究PSA發病率偏低的原因。

額葉和基底節損害是文獻中最常報道的與PSA有關的病變部位，研究顯示PSA累及基底節區[15-16]。淡漠也可發生于累及基底節的其他神經系統疾病(如帕金森病、亨廷頓病等)。這些發現與淡漠起源于額葉-皮質下環路的假說有關，額葉-皮質下環路功能障礙導致執行功能障礙、淡漠、沖動行為[3]。有研究表明PSA與額葉病變有關[15,17]。也有研究表明應答敏感性差與PSA有關，而應答敏感性與雙側腹側殼核、蒼白球、背側丘腦、前額葉皮質背外側的損害有關，并指出淡漠與基底節和前額葉皮質有關[1]。腦干網狀激活系統損害能導致淡漠的發生[18]，淡漠的主要特征是動機喪失，特異性的腦干結構(如腦橋核和中縫核)是調控動機和應答的主要結構。Tang等研究發現腦橋病變與PSA有關[19]。最近研究顯示，腦卒中導致神經元的缺失，由此繼發后扣帶回的延遲萎縮，導致目的指向性行為的控制力下降，導致淡漠的發生，考慮后扣帶回病變可能與PSA有關[20]。

本研究多因素Logistic分析提示，額葉、基底節和腦橋病變是PSA的獨立危險因素，與既往的研究結果相符。目前，Yang等針對PSA的神經解剖學機制提出新的觀點。他們共收集88例患者參與研究，應用淡漠評估量表(AES)評估患者的淡漠狀態，應用彌散張量成像評估腦白質的完整性，結果顯示大腦區域網聯絡關系的喪失造成PSA發生[21]。因此，PSA和腦卒中損害部位的相關性值得進一步的研究證實。

腦白質疏松(leukoaraiosis,LA)又名腦白質改變，指腦室周圍或皮質下白質斑點狀或斑片狀改變，它是影像診斷的概念。腦白質高信號與癡呆患者、健康老年人的淡漠癥狀相關[19]。Tang等的研究應用Fazekas評分評估腦卒中患者的LA，結果提示室周白質高信號與淡漠的發生有關[19]。本研究單因素Logistic回歸提示改良Fazekas評分與PSA相關，但在多因素分析中二者不相關。因本研究樣本量偏低，仍需進一步擴大樣本量證實二者的關系。

Hcy是一種含硫氨基酸，它是必須氨基酸甲硫氨酸的代謝產物。Hcy水平增高也稱為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinem ia,hHcy)，hHcy通過損傷內皮功能，增加氧化應激，影響脂質代謝等導致不同的血管病變。hHcy與以下疾病有關：癲癇[22]、腦卒中[23]、阿爾茨海默病[24]。研究表明hHcy是腦卒中的重要危險因素[25]。一項Meta分析表明，血漿Hcy和腦卒中之間的關系是明確的：3μmol/L同型半胱氨酸的減少導致腦卒中風險減低24%[26]。近期的研究報道顯示，hHcy與急性缺血性腦卒中預后不良相關[4]。本研究提出hHcy是PSA的危險因素，具體的病理生理機制仍不清楚。然而，本研究首次證明了PSA與Hcy之間的關系，在未來值得進一步研究。

[1]QuattrocchiG,Bestmann S.Journal club:possible roleof the basalganglia in poor reward sensitivity and apathy after stroke[J].Neurology, 2014,82(20):e171-e173.

[2]HackettML,K?hler S,O'Brien JT,et al.Neuropsychiatric outcomes of stroke[J].LancetNeurol,2014,13(5):525-534.

[3]van Dalen JW,Moll van Charante EP,Nederkoorn PJ,et al.Poststroke apathy[J].Stroke,2013,44(3):851-860.

[4]Naess H,Nyland H,Idicula T,et al.C-reactive protein and homocysteine predict long-term mortality in young ischem ic stroke patients[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(8):e435-e440.

[5]中華神經病學會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經科雜志, 1996,29(6):379-380.

[6]American Psychiatric Association.Diagnostic and StatisticalManual of MentalDisorders(DSM-IV-TR)[M].Washington DC:American Psychiatric Association,2000.

[7]Starkstein SE,Mayberg HS,Preziosi TJ,et al.Reliability,validity,and clinical correlates of apathy in Parkinson's disease[J].JNeuropsychiatry Clin Neurosci,1992,4(2):134-139.

[8]Caeiro L,Ferro JM,Pinho E,et al.Post-stroke apathy:an exploratory longitudinalstudy[J].Cerebrovasc Dis,2013,35(6):507-513.

[9]Harris AL,Elder J,Schiff ND,et al.Post-stroke apathy and hypersomnia lead to worse outcomes from acute rehabilitation[J].Transl Stroke Res,2014,5(2):292-300.

[10]Tang WK,Caeiro L,Lau CG,et al.Apathy and suicide-related ideation 3 months after stroke:a cross-sectional study[J].BMC Neurol, 2015,15(1):60.

[11]Marin RS.Apathy:a neuropsychiatric syndrome[J].JNeuropsychiatry Clin Neurosci,1991,3(3):243-254.

[12]Starkstein SE,Petracca G,Chemerinski E,etal.Syndrom ic validity of apathy in A lzheimer's disease[J].Am J Psychiatry,2001,158(6): 872-877.

[13]Brodaty H,Liu Z,Withall A,et al.The longitudinal course of post-stroke apathy over five years[J].JNeuropsychiatry Clin Neurosci, 2013,25(4):283-291.

[14]van Almenkerk S,Smalbrugge M，Depla MF,etal.Apathy among institutionalized stroke patients:prevalence and clinical correlates[J]. Am IGeriatr Psychiatry,2015,23(2):180-188.

[15]Okada K,Kobayashi S,Yamagata S,et al.Post-stroke apathy and regional cerebralblood flow[J].Stroke,1997,28(12):2437-2441.

[16]Yamagata S,Yamaguchi S,KobayashiS.Impaired novelty-processing in apathy aftersubcorticalstroke[J].Stroke,2004,35(8):1935-1940.

[17]Yang SR,Hua P,Shang XY,et al.Predictors of early post ischemic stroke apathy and depression:a cross-sectional study[J].BMC Psychiarty,2013,13(1):164.

[18]Dickinson CJ.Chronic fatigue syndrome aetiologicalaspects[J].Eur J Clin Invest,1997,27(4):257-267.

[19]TangWK,Chen YK,Liang HJ,et al.Location of infarcts and apathy in ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis,2013,35(6):566-571.

[20]Matsuoka K,Yasuno F,TaguchiA,etal.Delayed atrophy in posterior cingulate cortex and apathy after stroke[J].Int JGeriatr Psychiatry, 2015,30(6):566-572.

[21]Yang S,Hua P,Shang X,et al.Deficiency of brain structural sub-network underlying post-ischaem ic stroke apathy[J].Eur JNeurol,2015, 22(2):341-347.

[22]HerrmannW,Obeid R.Homocysteine:a biomarker in neurodegenerative diseases[J].Clin Chem Lab Med,2011,49(3):435-441.

[23]Sawula W,Banecka-Majkutew icz Z,Kadzinski L,et al.Improved HPLC method for total plasma homocysteine detection and quantification[J].Acta Biochim Pol,2008,55(1):119-125.

[24]Piazza F,GalimbertiG,Conti E,etal.Increased tissue factor pathway inhibitor and homocysteine in A lzheimer's disease[J].Neurobiol Aging,2012,33(2):226-233.

[25]WierzbickiAS.Homocysteine and cardiovascular disease:a review of theevidence[J].Diab Vasc Dis Res,2007,4(2):143-150.

[26]Wald DS,Law M,Morris JK.Homocysteine and cardiovascular disease:evidence on causality from ameta-analysis[J].BM J,2002,325 (7374):1202.

PredictorsofApathy in Acute Stageof Cerebral Infarction

WANG Jun1,2,YU Zhi-hua2,WANG Zheng-ze2,GAO Lian-bo2,CAO Yun-peng1
1.the FirstA ffiliated Hospitalof ChinaMedical University,Shenyang,Liaoning 110001,China;2.the Fourth Affiliated Hospitalof ChinaMedicalUniversity,Shenyang,Liaoning 110032,China

Objective To explore the relationship between apathy and lesion location and serum homocysteine during the acute stage of ischem ic stroke.Methods 152 patients with acute cerebral infarction were recruited.152 volunteers from medical center were as control group.The Apathy Scale(AS)was used to assess poststroke apathy(PSA).National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)wasused to assess the severity of stroke.Magnetic resonance imaging(MRI)with diffusion-weighted imaging(DW I)was used to evaluate the lesion location.Modified Fazekas Scale was used to assess leukoaraiosis.The serum levels of homocysteine of patients were determ ined.Results The prevalence of PSA was significantly higher in the patients than in the control group(P＜0.001).Multivariate logistic regression demonstrated that frontal lesion(P=0.001),basalganglia lesion(P=0.006),pons lesion(P=0.002)and higher homocysteine level(P＜0.001)significantly related with PSA.Conclusion Frontal lesion,basal ganglia lesion,pons lesion and higher homocysteine levelmay be predictors for apathy in acute stageof ischemic stroke.

stroke;apathy;lesion location;homocysteine

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.08.013

R743.3

A

1006-9771(2015)08-0934-05

2015-04-16

2015-06-01)

國家自然科學基金項目(No.81371227)。

1.中國醫科大學附屬第一醫院神經內科，遼寧沈陽市110001；2.中國醫科大學附屬第四醫院神經內科，遼寧沈陽市110032。作者簡介：王君(1980-)，女，漢族，遼寧沈陽市人，博士研究生，主治醫師，主要研究方向：老年神經系統疾病研究及治療。通訊作者：曹云鵬，男，醫學博士，主任醫師，博士研究生導師。E-mail:ypengcao2000@163.com。