工作記憶訓練對腦卒中患者大腦功能激活的影響

陳正威，張璞，惲曉平,

·臨床研究·

工作記憶訓練對腦卒中患者大腦功能激活的影響

陳正威1，張璞2，惲曉平1,2

目的 研究計算機化工作記憶訓練對腦卒中患者工作記憶及大腦功能激活的影響。方法 3例腦卒中患者作為訓練組，10名健康成年被試作為正常對照組。訓練組接受4周工作記憶訓練，對照組不接受任何訓練。訓練前及訓練后各被試均接受認知心理行為測驗和神經(jīng)影像學測驗(任務(wù)態(tài)fMRI)。結(jié)果 工作記憶訓練可有效提升腦卒中患者工作記憶、流體智力及注意力水平(P＜0.001)；工作記憶訓練可改善異常功能激活模式并使功能激活網(wǎng)絡(luò)發(fā)生重組。結(jié)論 工作記憶訓練可作為有效的康復(fù)干預(yù)措施用于腦卒中患者的認知功能康復(fù)。

腦卒中；工作記憶訓練；功能磁共振成像；功能激活；流體智力；注意力

[本文著錄格式] 陳正威，張璞，惲曉平.工作記憶訓練對腦卒中患者大腦功能激活的影響[J].中國康復(fù)理論與實踐,2015,21 (8):929-933.

CITED AS:Chen ZW,Zhang P,Yun XP.Effects of working memory training on brain functional activition for stroke patients[J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(8):929-933.

工作記憶是一種對信息進行暫時存儲和加工的記憶系統(tǒng)[1-2]，在許多復(fù)雜的認知活動中起著重要作用，如問題解決[3]、智力活動[4]和閱讀理解[5]等。工作記憶障礙在腦卒中患者中經(jīng)常出現(xiàn)[6-7]。近年來的研究表明，工作記憶訓練不僅影響未經(jīng)訓練的工作記憶任務(wù)的成績，而且也影響其他認知功能[8-9]。本研究采用單病例分析的方法，探討計算機化工作記憶訓練對腦卒中患者的臨床療效及其神經(jīng)影像學機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年3月～2014年10月在北京博愛醫(yī)院住院的腦卒中患者3例。一般資料見表1。

10名健康工作人員及陪護人員作為正常對照組。其中男性5名，女性5名；年齡(40.9±9.6)歲；均為右利手。

表1 腦卒中患者一般資料(n)

患者入選標準：①右利手，年齡18～60歲，初中以上文化，病前認知功能正常；②頭顱CT/MRI診斷證實為腦卒中(出血性卒中和缺血性卒中)；③蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,Mo-CA)評分＞24分，且提示存在記憶障礙；④韋氏成人智力測驗簡化版第二版(Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence-II,WASI-Ⅱ)全量表智力評分(Function Set Information Quantity,FSIQ)-4＞70分；⑤未服用改善記憶功能的藥物；⑥自愿參與并完成實驗任務(wù)，并簽署知情同意書。

患者排除標準：①伴有精神科疾病、失語、單側(cè)忽略、失認癥、失用癥、聽覺障礙和視力障礙，服用精神病藥物；②存在磁共振檢查禁忌。

正常對照組入選標準：①右利手，年齡18～60歲，初中以上文化，雙眼裸眼視力或矯正視力正常；②既往無記憶下降或損害史；③MoCA未提示記憶障礙；④FSIQ-4＞70分；⑤自愿配合完成實驗任務(wù)，簽署知情同意書。

正常對照組排除標準：①伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神科疾病和視力、聽覺障礙，服用精神病藥物；②存在磁共振檢查禁忌。

1.2 認知心理行為測驗

所有被試均經(jīng)過測試-再測試認知心理行為學測驗。評定人員采用盲法評定，且所有行為學測試均由同一評定人員進行評定。

①瑞文高級推理測驗(Raven Advanced ProgressiveMatrices,RAPM)。每張屏幕上方將呈現(xiàn)缺少一部分的大圖，被試通過觀察屏幕上方大圖的規(guī)律，從下方8個小圖中選擇出大圖所缺少的圖形。該測驗為非言語推理測驗，評估被試流體智力水平。本研究共設(shè)計2套RAPM，每套各包含30道題(A套：1、3、5、7、9…59；B套：2、4、6、8…60)。A、B兩套題難易程度相似。觀察指標：正確數(shù)。

②斯特魯測試(Stroop)。向被試者呈現(xiàn)紅色、藍色的漢字及方塊圖，要求患者對紅色的方塊、漢字及藍色的方塊、漢字做出不同的反應(yīng)，即紅色的漢字及方塊按鼠標左鍵，藍色的漢字及方塊按鼠標右鍵。該測驗評估被試注意力水平。觀察指標：判斷正確數(shù)。

1.3 影像學數(shù)據(jù)獲取與處理

采用北京師范大學認知神經(jīng)科學與學習國家重點實驗室提供的西門子3.0 T超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)采集影像學數(shù)據(jù)。采用梯度回波平面成像(EPI)序列采集任務(wù)態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，重復(fù)時間(TR)2000ms，回波時間(TE)30 ms，翻轉(zhuǎn)角(FA)90°，視野(FOV)200×200 mm，掃描層數(shù)33，體素大小3.0×3.0×3.0mm，掃描時間8m in。T1加權(quán)成像(T1W I)數(shù)據(jù)采用3D-SPGR掃描序列進行采集，重復(fù)時間2500ms,回波時間3.5 ms，視野256×256mm，掃描層數(shù)144，掃描時間8 m in。

任務(wù)態(tài)掃描時選取n-back[10](1-back、2-back)工作記憶任務(wù)為實驗任務(wù)。刺激材料為漢字，漢字呈現(xiàn)之后被試需要盡快按鍵做出反應(yīng)，判斷目標刺激是否與該目標刺激前一個呈現(xiàn)的漢字相同(1-back)；判斷目標刺激是否與該目標刺激前隔一個呈現(xiàn)的漢字相同(2-back)。采用組塊設(shè)計方式，以E-prime軟件進行編制，嚴格控制刺激呈現(xiàn)時間并精確記錄被試反應(yīng)時間。刺激時間1000ms，間歇時間2000ms。

數(shù)據(jù)處理采用SPM 8軟件包，預(yù)處理包括圖像格式轉(zhuǎn)換、時間校正、頭動校正、重采樣、圖像標準化、空間平滑、濾波等步驟。最后應(yīng)用xjview軟件可視化腦區(qū)激活圖，統(tǒng)計激活腦區(qū)部位、像素數(shù)目、峰值激活坐標(x,y,z)、峰值激活強度等數(shù)據(jù)。

1.4 工作記憶訓練

采用中國康復(fù)研究中心康復(fù)評定科自主研發(fā)的“認知康復(fù)工作站”進行工作記憶訓練，訓練內(nèi)容包括n-back連續(xù)執(zhí)行任務(wù)、視覺工作記憶、聽覺工作記憶、言語及空間工作記憶訓練等，根據(jù)患者工作記憶障礙表現(xiàn)進行針對性訓練。30m in/次，5次/周，周一至周五，連續(xù)訓練4周。

1.5 統(tǒng)計學分析

應(yīng)用SPSS 22.0軟件包分析認知心理行為學數(shù)據(jù)。建立正常對照組行為學測試-再測試改變的置信區(qū)間(99%)，然后把每個患者訓練后提高的成績和這一置信區(qū)間進行比較，并進行非參數(shù)符號秩和檢驗(Wilcoxon Signed-rank test)。顯著性水平α=0.01。

2 結(jié)果

2.1 認知心理行為測驗結(jié)果

3例患者訓練后在認知心理行為測驗任務(wù)上提高的成績都在正常對照組99%置信區(qū)間之外。工作記憶訓練顯著提升患者在n-back漢字工作記憶任務(wù)、RAPM流體智力任務(wù)和Stroop注意任務(wù)上的成績(P＜ 0.001)。見表2。

表2 認知心理行為測驗結(jié)果

2.2 神經(jīng)影像學結(jié)果

對健康被試進行群組分析發(fā)現(xiàn)，言語工作記憶任務(wù)主要激活左側(cè)額頂葉皮層區(qū)域。見圖1。工作記憶訓練前后患者大腦激活情況見圖2和表3。

表3 腦卒中患者腦區(qū)功能激活情況(個體水平分析)

圖1 正常對照組言語工作記憶腦區(qū)激活圖

圖2 腦卒中患者言語工作記憶腦區(qū)激活圖

3 討論

本研究結(jié)果表明，計算機化工作記憶訓練可有效提升腦卒中患者工作記憶、流體智力及注意力水平。此外，研究還發(fā)現(xiàn)腦卒中患者在執(zhí)行工作記憶任務(wù)時，大腦會出現(xiàn)異常功能腦區(qū)激活，而工作記憶訓練可改善這種異常激活并使功能激活網(wǎng)絡(luò)發(fā)生重組(functionalnetwork reorganization)。

在本研究中，正常被試言語工作記憶任務(wù)的激活腦區(qū)主要位于左側(cè)前額葉和頂葉皮層，這與文獻報道的工作記憶腦區(qū)一致[11-12]。

患者A梗死病變累及左側(cè)顳葉、頂葉及枕葉，訓練前后左側(cè)額葉區(qū)域均有激活，但是訓練后左額葉激活明顯減弱，這表明額葉皮層神經(jīng)效率提高[13]；訓練后左小腦后葉異常激活消失及雙側(cè)枕葉異常激活明顯減弱，這表明訓練可改善異常激活模式；而訓練后右側(cè)額葉皮層出現(xiàn)的額外激活可能是代償性的。

患者B左側(cè)額、頂、顳葉梗死，訓練前激活區(qū)主要位于右側(cè)枕葉，左側(cè)額頂葉區(qū)域未見明顯激活；訓練后右枕葉區(qū)異常激活消失，右側(cè)額頂葉區(qū)域出現(xiàn)額外的激活，這可能是代償性的；而左頂葉損傷區(qū)出現(xiàn)較強的額外激活，這很可能是因為工作記憶訓練增強了左頂葉殘存神經(jīng)元的反應(yīng)性(neuronal responsiveness)或者是因為訓練增加了左頂葉神經(jīng)元的數(shù)量[14]。

患者C左側(cè)額、頂葉及基底節(jié)受損，訓練后右側(cè)額枕葉異常激活區(qū)激活略微減弱，左側(cè)額葉出現(xiàn)較弱的額外激活，這可能是因為工作記憶訓練增強了左額葉殘存神經(jīng)元的反應(yīng)性，或者是因為訓練增加了左額葉神經(jīng)元的數(shù)量[14]。

總結(jié)起來，腦卒中患者在執(zhí)行工作記憶任務(wù)時大腦會出現(xiàn)異常功能腦區(qū)激活，工作記憶訓練可改善異常激活模式，并使腦卒中患者功能激活網(wǎng)絡(luò)發(fā)生重組，促使受損的工作記憶腦區(qū)功能激活增強，提高未受損的工作記憶腦區(qū)的神經(jīng)效率。

工作記憶訓練可提升被試在未經(jīng)訓練的工作記憶任務(wù)、流體智力任務(wù)及注意任務(wù)上的表現(xiàn)成績，這與國外的研究報道一致[6,15-16]。事實上，已有研究表明工作記憶與流體智力、注意力密切相關(guān)。工作記憶訓練任務(wù)需要推理和執(zhí)行過程的參與，同時也需要被試集中注意力進行信息選擇和過濾。

受訓練時間、訓練任務(wù)類型、功能磁共振測試任務(wù)等因素的影響，正常被試工作記憶訓練后激活模式的改變主要有以下4種：激活減弱[17-18]、激活增強[19-20]、激活重排[21-22]、功能網(wǎng)絡(luò)重組[23-24]，目前尚無一致的激活模式。對于存在工作記憶障礙的腦卒中患者而言，訓練后功能激活的改變更是復(fù)雜和多變的。本研究未能設(shè)置患者對照組，因此不能完全排除疾病的自然恢復(fù)對工作記憶、流體智力、注意力和大腦功能活動的影響。

[1]Shen J,Zhang G,Yao L,et al.Real-time fMRI training-induced changes in regional connectivitymediating verbalworking memory behavioral performance[J].Neuroscience,2015, 289(16):144-152.

[2]Jonides J,Lew is RL,Nee DE,et al.The mind and brain of short-term memory[J].Annu Rev Psychol,2008,59(1): 193-224.

[3]趙鑫,周仁來.工作記憶訓練：一個很有價值的研究方向[J].心理科學進展,2010,18(5):711-717.

[4]Conway AR,Kane MJ,Engle RW.Workingmemory capacity and its relation to general intelligence[J].Trends Cogn Sci, 2003,7(12):547-552.

[5]De Jonge P,de Jong PF.Working memory,intelligence and reading ability in children[J].Pers Individ Differ,1996,21(6): 1007-1020.

[6]Lundqvist A,Grundstrom K,Samuelsson K.Computerized training of working memory in a group of patients suffering from acquired brain injury[J].Brain injury,2010,24(10): 1173-1183.

[7]Nordvik JE,Schanke AK,Walhovd K,etal.Exploring the relationship between white matter m icrostructure and working memory functioning follow ing stroke:A single case study of computerized cognitive training[J].Neurocase,2012,18(2): 139-151.

[8]Jaeggi SM,Buschkuehl M,Jonides J,et al.Short-and long-term benefitsof cognitive training[J].Proc Natl Acad Sci U SA,2011,108(25):10081-10086.

[9]Jausovec N,Jausovec K.Workingmemory training:Improving intelligence–Changing brain activity[J].Brain Cogn,2012, 79(2):96-106.

[10]Cremaschi L,Penzo B,Palazzo M,et al.Assessing working memory via N-back task in euthymic bipolar I disorder patients:a review of functionalmagnetic resonance imaging studies[J].Neuropsychobiology,2013,68(2):63-70.

[11]Sm ith EE,Jonides J.Workingmemory:a view from neuroimaging[J].Cogn Psychol,1997,33(1):5-42.

[12]Wang XL,Du MY,Chen TL,et al.Neural correlates during working memory processing in major depressive disorder[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2015,56(1): 101-108.

[13]Kelly C,Foxe JJ,Garavan H.Patterns of normal human brain plasticity after practice and their implications for neurorehabilitation[J].Arch Phys Med Rehabil,2006,87(12 Suppl 2): S20-S29.

[14]Westerberg H,K lingberg T.Changes in cortical activity after training of working memory－a single-subject analysis[J]. Physiol Behav,2007,92(1-2):186-192.

[15]Rudebeck SR,Bor D,Ormond A,et al.A potential spatial workingmemory training task to improve both episodicmemory and fluid intelligence[J].PLoSOne,2012,7(11):e50431.

[16]Westerberg H,Jacobaeus H,HirvikoskiT,etal.Computerized workingmemory training after stroke－A pilotstudy[J].Brain Inj,2007,21(1):21-29.

[17]Landau SM,Garavan H,Schumacher EH,etal.Regionalspecificity and practice:dynam ic changes in object and spatial workingmemory[J].Brain Res,2007,1180(10):78-89.

[18]Klingberg T.Training and plasticity of working memory[J]. TrendsCogn Sci,2010,14(7):317-324.

[19]Jolles DD,Grol MJ,van Buchem MA,et al.Practice effects in the brain:changes in cerebral activation afterworkingmemory practice depend on task demands[J].Neuroimage,2010,52 (2):658-668.

[20]Olesen PJ,Westerberg H,Klingberg T.Increased prefrontal and parietal activity after training of workingmemory[J].Nat Neurosci,2004,7(1):75-79.

[21]Jonides J.How does practicemakes perfect?[J].Nat Neurosci,2004,7(1):10-11.

[22]Dahlin E,Neely AS,Larsson A.Transfer of learning after updating training meditated by the striatum[J].Science,2008, 320(5882):1501-1502.

[23]Opitz B,Schneiders JA,Krick CM,etal.Selective transfer of visual working memory training on Chinese character learning[J].Neuropsychologia,2014,53(1):1-11.

[24]BuschkuehlM,JaeggiSM,Jonides J.Neuronaleffects following workingmemory training[J].Dev Cogn Neurosci,2012,2 (Suppl1):S167-S179.

EffectsofWorking Memory Training on Brain FunctionalActivition for Stroke Patients

CHEN Zheng-wei1,ZHANG Pu2,YUN Xiao-ping1,2
1.CapitalMedicalUniversity Schoolof Rehabilitation Medicine,Beijing 100068,China;2.Departmentof Rehabilitation Evaluation,Beijing Bo'aiHospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China

Objective To explore the effectsof computerized workingmemory training on workingmemory and brain functionalactivition for stroke paitents.Methods3 stroke patients voluntarily joined in the study,10 healthy adultswere recruited as controlgroup.The patients received computerized workingmemory training for 4 weeks.Cognitive psychological tests(the n-back task,Stroop task and Raven`s Advanced Progressive Matrices task)and neuroimaging test(task-state functionalmagnetic resonance imaging)were adm inistered before and after treatment.Results Workingmemory training significantly improved theworkingmemory,fluid intelligence and attention for each trained patient(P＜0.001),and could renovate the abnormal functional activitymodel and reorganize the functional brain network.Conclusion Computerizedworkingmemory could beused asan effective cognitive rehabilitation intervention for stroke patients.

stroke;workingmemory training;functionalmagnetic resonance imaging;functional activation;fluid intelligence;attention

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.08.012

R743.3

A

1006-9771(2015)08-0929-05

2015-04-24

2015-06-08)

1.國家自然科學基金項目(No.81272165)；2.中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費專項資金項目(No.2013CZ-34)。

1.首都醫(yī)科大學康復(fù)醫(yī)學院，北京市100068；2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院康復(fù)評定科，北京市100068。作者簡介：陳正威(1990-)，男，漢族，江蘇連云港市人，碩士研究生，主要研究方向：多模態(tài)磁共振技術(shù)對腦損傷后工作記憶損害康復(fù)的腦機制研究。通訊作者：惲曉平，女，碩士，主任醫(yī)師，教授。E-mail:xiaoping_yun@163.com。