缺血性腦卒中抗血小板治療的研究進展

武 燕，李 敏，藺洪翔，烏仁圖雅，張東威

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·新進展·

缺血性腦卒中抗血小板治療的研究進展

武 燕，李 敏，藺洪翔，烏仁圖雅，張東威

腦卒中是一種具有高發病率、高病死率、高致殘率特點的疾病，全球腦卒中防治形勢嚴峻，抗血小板聚集治療能夠有效預防缺血性腦卒中的發生及復發，目前已有多項關于抗血小板藥物治療效果的研究，本文針對抗血小板聚集藥物的作用機制及藥物特征，以及新型抗血小板藥物進行綜述，旨在提高臨床醫師對各種抗血小板聚集藥物的認識，在缺血性腦卒中治療中謹慎選擇抗血小板聚集藥物。

卒中；血小板聚集抑制劑；阿司匹林；氯吡格雷；Vorapaxar

缺血性腦卒中占所有腦卒中的70%～80%[1]。在中國，腦卒中發病率已達到(400～700)/10萬，每年死亡病例超過150萬，腦卒中已經超過惡性腫瘤成為第一致死病因。不同病理生理學類型的缺血性腦卒中復發率、病死率及致殘率又各不相同。美國每年約有80萬腦梗死患者，其中60萬為新發腦梗死[2]。從全球來看，在過去的40年，腦卒中發病率在高收入國家呈下降趨勢，而在低收入和中等收入國家卻成倍增長[3]。面對腦卒中全世界“大流行”的趨勢，做好腦卒中的一級預防及二級預防任務艱巨。

1 血小板形成機制

任何病理類型的血栓，其形成過程均從血小板黏附開始。黏附反應主要在血管內皮細胞損傷時出現，由血小板膜上的糖蛋白(GP)受體(主要是GPⅠb)、內皮下成分(主要為膠原纖維)及血漿von Willebrand因子(vWF)參與。血小板發生黏附后，隨即發生釋放、聚集反應，從而激活內、外凝血系統形成血栓。血小板釋放反應是血小板受刺激后，主動外排生物活性物質的現象。釋放出的血小板在二磷酸腺苷(ADP)、纖維蛋白原、三磷酸腺苷(ATP)、血栓素、5-羥色胺(5-HT)/GPⅡb等物質的參與下聚集在一起，進而激活凝血系統形成血栓。因此抗血小板治療是防止血小板發生黏附、釋放，最終目標是防止血小板發生聚集反應。抗血小板聚集治療是急性缺血性腦卒中一級預防及缺血性腦卒中恢復期二級預防的重要用藥。有研究表明，積極應用抗血小板藥物可使腦卒中復發率降低11%～15%[4]。

2 抗血小板聚集藥物的分類及特征

2.1 環氧化酶-1抑制劑 阿司匹林是目前最常用的單獨抗血小板藥物，主要通過抑制環氧化酶-1的活性進而減少血栓素合成，從而發揮抗血小板、抗血栓形成作用，因此在血栓相關性腦卒中的治療中具有重要作用。其不良反應主要是刺激胃黏膜引起胃腸道損傷，導致潰瘍、出血、糜爛等，隨著腸溶劑型阿司匹林的出現，其所致的消化道出血、潰瘍等不良反應明顯減少。但是近5年來，出現了阿司匹林反應多樣性的概念，主要是基于特定的病理生理機制和藥物的藥代學和/或藥效學產生。“阿司匹林抵抗”或“阿司匹林無反應”[5]只是導致個體對阿司匹林反應多樣性的一個可能原因。與對阿司匹林反應敏感的患者相比，存在阿司匹林抵抗的患者發生非致死性與致死性血管性事件的概率增加了4倍[6]。有研究初步證實，阿司匹林抵抗與其應用劑量無明顯關系[7]。因此，在應用阿司匹林時，臨床醫師應該嚴格遵循用藥指征和劑量，警惕不良反應。2014年美國心臟學會和美國卒中協會(AHA/ASA)指出，使用阿司匹林預防心血管疾病(包括卒中，但不對其特異)是合理的，對于高風險患者(10年風險>10%)，其收益遠超過治療相關的風險。醫學界目前達成一致的是75～300 mg/d的阿司匹林為“小劑量”，而長期使用的最佳劑量為75～150 mg/d，150～300 mg/d主要在腦梗死急性期使用，但其不良反應也增加，一般不推薦使用。

2.2 ADP受體拮抗劑 ADP受體拮抗劑目前主要有氯吡格雷、普拉格雷、奧扎格雷等。氫氯匹啶是該類藥物的早期代表，但是由于其不良反應較多，如發育不全性貧血[8]、血細胞減少癥[9]、皮膚反應[10]等，目前已經被其他ADP受體拮抗劑代替。

氯吡格雷是2代ADP受體拮抗劑，由氫氯匹啶改造而來，主要用于治療動靜脈血栓如腦梗死、心肌梗死，以及與血小板聚集相關的疾病，是目前臨床常用的血小板受體P2Y12抑制劑[11]。氯吡格雷可顯著降低急性冠脈綜合征非血運重建患者的病死率及其他心血管事件發病率[12]。與阿司匹林相比，氯吡格雷在預防血管性事件發生方面優于阿司匹林。對高危患者，其預防效果可能更明顯，不良反應更少[13]。但是并不是所有患者對氯吡格雷均具有良好的反應，部分患者存在抵抗現象，并且有研究認為，CYP2C19是氯吡格雷抵抗的獨立預測因素[14]。Gu等[15]也證實，CYP2C19基因多態性與缺血性腦卒中的發生及復發有關。目前針對氯吡格雷抵抗已有大量研究，擬通過檢測是否發生氯吡格雷抵抗來選擇更合適的抗血小板聚集藥物，但其檢測費用昂貴、程序復雜，目前局限在臨床試驗階段，在臨床上廣泛應用還比較困難。阿司匹林與氯吡格雷聯合應用是國際上公認的支架植入術后的抗栓治療方案。多項研究表明，阿司匹林與氯吡格雷聯合應用效果明顯優于單一抗血小板藥物，能夠顯著降低卒中復發率，降低總不良血管事件，并且無顯著增加出血的風險[15-17]。

CURE試驗[18]對2 658例非ST段抬高型急性冠脈綜合征并接受經皮冠狀動脈介入(PCI)治療的患者進行研究，所有患者在接受包括阿司匹林的標準治療時，分別接受氯吡格雷和安慰劑治療，并隨訪9個月，隨訪結果顯示，在急性冠脈綜合征介入治療后，氯吡格雷與阿司匹林聯合應用比單獨使用阿司匹林的抗血小板效果更好，且未增加出血事件。但遺憾的是，阿司匹林與氯吡格雷聯合應用比單獨使用阿司匹林或氯吡格雷并沒有顯示出更好的預防腦卒中效果，相反增加了出血的風險。2014年AHA/ASA發布的卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南[19]指出，對于有顱內大動脈重度狹窄(70%～99%)導致的近期(30 d以內)發生過卒中或短暫性腦缺血發作患者，阿司匹林加氯吡格雷75 mg/d，聯用90 d是合理的，對于缺血性小卒中/短暫性腦缺血發作患者，在發病24 h內，可啟動阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療，持續用藥90 d。

與氯吡格雷相比，普拉格雷的代謝效率更高，能提供更快速、有效的抗血小板作用[20-21]。但是相對而言，使用藥物后短期內引起出血并發癥的風險就更高。RITON-TIMI試驗對普拉格雷和氯吡格雷進行了全面比較，普拉格雷較氯吡格雷可以顯著降低主要終點事件發病率，且其發揮作用不但發生在治療的早期階段，而且持續整個治療期，但是普拉格雷導致的非致死性以及致死性出血均高于氯吡格雷[21]。H?chtl等[22]對新型抗血小板藥物普拉格雷與氯吡格雷比較的回顧性分析研究顯示，普拉格雷可使需要急診冠狀動脈旁路移植術的患者出現更高的圍術期出血風險(13.4% vs.3.2%，P<0.001)，且高齡患者(>75歲)和低體質量患者(<60 kg)是出血并發癥的高危人群，因為引起嚴重出血事件的風險更高，故普拉格雷在缺血性腦卒中的預防應用上存在相對禁忌證。

替卡格雷，即替格瑞洛，是一種環戊基三唑嘧啶類藥物，能夠選擇性地拮抗ADP受體，具體作用于P2Y12受體[23]。但與氯吡格雷不同的是，替格瑞洛與P2Y12受體的作用是可逆的，當替格瑞洛由血內清除后，循環中的血小板活性可恢復正常。此外，因替格瑞洛不需經肝臟代謝、無首關效應，在起效速度、療效強度方面均優于氯吡格雷。一項在西班牙裔穩定冠狀動脈疾病患者中，替格瑞洛與氯吡格雷的藥效學和藥動學隨機試驗得出，替格瑞洛無論是負荷劑量還是維持劑量均較氯吡格雷有更強的血小板抑制作用，抗血小板作用更強[24]。國外相關文獻報道，隨著用藥時間延長，替格瑞洛有嚴重的不良反應，如出血[25]、呼吸困難[26]，甚至心搏驟停[27-28]等。有些不良反應機制尚不明確，還需要進一步研究。

奧扎格雷是一種選擇性的血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑，抑制TXA2合成，促進前列環素生成，減少腦血管痙攣，從而減輕腦低灌注狀態，增加腦血流，改善腦水腫。臨床上將奧扎格雷鈉與小劑量阿司匹林聯合應用，可以增強其抗血小板聚集作用，增加前列環素生成，改善腦缺血，同時彌補了阿司匹林抵抗這一不足。趙岳中等[29]對奧扎格雷聯合阿司匹林治療急性腦梗死的臨床療效研究發現，奧扎格雷聯合阿司匹林治療急性腦梗死較單用阿司匹林常規治療效果好，并且安全。

2.3 血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥 GPⅡb/Ⅲa受體是血小板血栓形成的最終共同路徑，而GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能有效阻斷這一過程。血小板GPⅡb/Ⅲa受體是一種膜結合蛋白，在靜息血小板表面約有8萬個分子。現在通過美國食品藥品管理局(FDA)批準的3種靜脈注射血小板GP受體拮抗藥是阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班，因其化學結構不同，作用機制有差別，適應證也不同。

阿昔單抗為人-鼠嵌合單克隆抗體(C7E3)，可以和血小板GPⅡb/Ⅲa受體非特異性結合，改變其空間結構，使纖維蛋白原和vWF不能與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結合，從而抑制血小板聚集，防止血栓形成。阿昔單抗適應于PCI或動脈粥樣硬化切除術，為防止患者突然發生冠狀血管堵塞，引起心肌急性缺血的輔助治療，也可用于預防血管再狹窄的發生。有研究證實，在PCI治療非ST段心肌梗死患者之前，注射阿昔單抗可以提高臨床效果[30]。

依替巴肽是一種合成的環狀七肽，可與血小板GPⅡb/Ⅲa受體相結合，與單克隆抗體阿昔單抗相比，依替巴肽由于存在單個的保守氨基酸替換——賴氨酸替換精氨酸，對GPⅡb/Ⅲa的結合更強、更具有定向性和特異性。CLEAR-ER試驗認為，急性缺血性腦卒中患者靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)和依替巴肽是安全的，推薦進行Ⅲ期試驗確定聯合用藥的療效[31]。

替羅非班是一種非肽類的血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥，t1/2短，不具有抗原性，不良反應少。其可以與血小板GPⅡb/Ⅲa受體可逆性結合，阻斷纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa結合，從而抑制血小板聚集。替羅非班具有強效抗血小板作用，現已廣泛應用于急性冠脈綜合征和高危PCI中[32-34]。目前研究發現，替羅非班除具有強有力的抗血小板聚集作用外，還具有抗感染作用，并且與劑量有關[35]。另外，還發現替羅非班具有內皮保護作用。急性冠脈綜合征患者用藥24 h后，替羅非班組血流介導的肱動脈血管舒張功能(FMD)明顯優于安慰劑組，而兩組在硝酸甘油介導的血管舒張功能(NMD)上無明顯差異，同時替羅非班組血漿一氧化氮(NO)水平顯著升高，內皮素水平顯著降低，提示替羅非班有明顯的內皮保護功能[36]。

2.4 其他抗血小板聚集藥物 雙嘧達莫能使紅細胞和血管內皮對腺苷的攝取和代謝作用被抑制，腺苷在血管內皮內濃度增加，腺苷酸環化酶被激活，血液中環磷酸腺苷濃度升高，使其抑制血小板聚集功能增強。缺血性腦卒中治療中通常將雙嘧達莫與阿司匹林聯合應用。一項薈萃分析比較了在腦卒中/短暫性腦缺血發作(TIA)二級預防中阿司匹林聯合雙嘧達莫和單獨使用阿司匹林的療效和安全性，發現阿司匹林聯合雙嘧達莫比單獨使用阿司匹林腦卒中與缺血事件再發率明顯降低，然而兩者聯合應用并不降低各種原因(血管不良事件、心肌梗死等)產生的病死率[37]。當應用時間超過1年時，所有的出血事件(包括致命出血和顱內出血)發生概率則相同，阿司匹林聯合雙嘧達莫長期聯合用藥并不增加出血事件發生概率。而且對于既往有缺血性卒中或短暫腦缺血發作病史的心肌病患者，可考慮服用阿司匹林(25 mg，2次/d)與緩釋型雙嘧達莫(200 mg，2次/d)[20]。

使用雙嘧達莫應警惕其不良反應，常見的不良反應有腹瀉、頭痛、貧血及消化道出血等。莫肇[38]研究結果顯示，雙嘧達莫不良反應發病率為43%，阿司匹林為42.6%，無明顯差異，其中，腹瀉最常見(13.7%)，其次是血管性頭痛(9.0%)和肝功能異常(5.9%)，雙嘧達莫不良反應的發生和性別、年齡及腦卒中類型無關。雙嘧達莫對預防和治療缺血性腦血管意外療效確切，但在臨床使用過程中應注意用藥安全性，需及時檢查血常規和肝功能，并且對不良反應及早處理。

3 新型抗血小板藥物

Vorapaxar是血小板蛋白酶活化受體(PAR-1)拮抗劑，同時具有抑制凝血酶誘導的血小板聚集作用，美國FDA已經批準Vorapaxar用于降低有心肌梗死或外周動脈疾病史患者心肌梗死、卒中、心血管死亡以及需要行冠狀動脈血運重建術的風險[39]，并于2014年5月正式上市。研究人員對該藥主要進行了兩項研究，一項研究為“凝血酶受體拮抗劑用于動脈粥樣硬化血栓性缺血事件二級預防——心肌梗死溶栓”的研究[40]，結果發現除了用于二級預防外，Vorapaxar還能顯著降低心血管死亡和缺血性事件。另一項研究為“凝血酶受體拮抗劑降低急性冠脈綜合征臨床事件研究”[41]，對Vorapaxar作為非ST段抬高型心肌梗死患者輔助療法的效果進行了研究，發現Vorapaxar增加的出血風險超過了其降低動脈粥樣硬化性血栓事件的益處。因此FDA同時黑框標注該藥可能增加有卒中、短暫性腦缺血發作病史或病理性出血活動期患者的出血風險。

坎格雷洛是首個速效、強效、可逆性靜脈P2Y12受體拮抗劑，坎格雷洛可產生“幾乎即刻”的血小板抑制作用。與其他新型抗血小板藥物如替卡格雷、普拉格雷以及氯吡格雷不同，坎格雷洛是靜脈內給藥且生物t1/2較短，僅3～6 min，血小板功能會在1 h內恢復正常。CHAMPION研究匯總了CHAMPION-PCI，CHAMPION-PLATFORM和CHAMPION-PHOENIX 的試驗數據，其研究對象包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死以及穩定型冠心病患者，隨機將其分至坎格雷洛組或對照組(氯吡格雷或安慰劑)治療；坎格雷洛治療組的主要結局指標包括48 h內各種原因死亡、再發心肌梗死、緊急血運重建或支架血栓形成的發生明顯低于氯吡格雷或安慰劑組。坎格雷洛治療組支架內血栓發病率減少，但輕微出血發病率較高[42-43]。

4 小結

全世界目前腦卒中防治形勢嚴峻，抗血小板聚集藥物可降低腦卒中/短暫性腦缺血發作的發生及復發率。抗血小板聚集藥物如同一柄“雙刃劍”，需嚴密掌握藥物的安全性及用藥指征，而且目前抗血小板治療對部分患者的療效還不盡如人意，理想的抗血小板藥物應具有起效快、反應性好、撤藥后抗血小板作用終止快、不良反應少的特點。新型抗血小板藥物顯示出安全性好且抗血小板作用強的特點，但其還需要長期臨床研究分析藥效及不良反應。因此針對抗血小板治療仍要不斷探索，研究不同劑量、不同抗血小板藥物聯合的療效以及新一代的抗血小板藥物的研發，為防治不同病理生理類型腦卒中制定專一抗血小板治療方案。

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修回日期：2015-05-08)

(本文編輯：賈萌萌)

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“繼教培訓”內容有培訓信息、繼教培訓。“培訓信息”將為您提供學術咨詢、世界全科醫學工作瞭望、全科醫生知識窗、專題研究等有關內容。“繼教培訓”將為您提供全科醫學理論、全科醫學高級培訓、全科醫生病例、社區衛生服務管理、急診急救、中醫實用技術、慢病管理等相關內容。

“熱點關注”遴選我刊每期發表的科研設計嚴謹、具有一定臨床指導價值的優秀文章，為您提供全科醫學領域最新的研究成果和熱點問題的回答。

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Stroke is a disease that featured high morbidity，high mortality and high disability rate.The treatment of stroke faces with a grim situation world wide.Anti-platelet aggregation therapy is effective in the prevention of the occurrence and relapse of ischemic stroke.At present，there are already multiple researches about the diversity of anti-platelet drugs.This study made a review of mechanism and characteristics of anti-platelet aggregation drugs and new-type anti-platelet drugs，in order to improve clinical doctors′ knowledge about various anti-platelet aggregation drugs and help them make wise choices of anti-platelet aggregation drugs in the treatment of ischemic stroke.

Stroke；Platelet aggregation inhibitors；Aspirin；Clopidogrel；Vorapaxar

內蒙古自治區衛生和計劃生育委員會醫療衛生科研計劃項目(201301075)

028000內蒙古通遼市，內蒙古民族大學(武燕，李敏，藺洪翔，烏仁圖雅)；內蒙古民族大學附屬醫院神經內科研究所(張東威)

張東威，028000內蒙古通遼市，內蒙古民族大學附屬醫院神經內科研究所；E-mail：dwzhang39@163.com

R 743 R 973

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.23.029

2014-12-31；

武燕，李敏，藺洪翔，等.缺血性腦卒中抗血小板治療的研究進展[J].中國全科醫學，2015，18(23)：2865-2869.[www.chinagp.net]

Wu Y，Li M，Lin HX，et al.Research progress on anti-platelet therapy for ischemic stroke[J].Chinese General Practice，2015，18(23)：2865-2869.

Research Progress on Anti-platelet Therapy for Ischemic StrokeWUYan，LIMin，LINHong-xiang，etal.InnerMongoliaNationalityUniversity，Tongliao028000，China