誘騙受體3與非腫瘤疾病研究進(jìn)展

楊　洋　蘇文凌　(天津市胸科醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津　300222)

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誘騙受體3與非腫瘤疾病研究進(jìn)展

楊洋蘇文凌(天津市胸科醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津300222)

〔關(guān)鍵詞〕誘騙受體3;炎癥;細(xì)胞凋亡;免疫調(diào)節(jié)

第一作者:楊洋(1977-)，女，主治醫(yī)師，主要從事糖尿病相關(guān)研究。

誘騙受體3是一個(gè)在抗細(xì)胞凋亡及抗炎、免疫調(diào)節(jié)等方面具有重要作用的新蛋白因子〔1〕，既往的研究多集中在誘騙受體3與腫瘤的相關(guān)性方面，但越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)其在非腫瘤性疾病中亦扮演重要角色，故本文針對(duì)其在結(jié)締組織疾病、肺纖維化、糖尿病、腸道炎癥等方面加以綜述。

1　誘騙受體3　的概念

1998年P(guān)itti等〔2〕發(fā)現(xiàn)一種可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員，稱(chēng)為誘騙受體3(又稱(chēng)TR6)，DcR3基因定位于人類(lèi)第20號(hào)染色體長(zhǎng)臂，20q13. 3。DcR3 mRNA序列全長(zhǎng)1114 bp，含1個(gè)開(kāi)放讀碼框，編碼300個(gè)氨基酸，N末端前29個(gè)氨基酸為信號(hào)肽序列，蛋白分子量約35，000，但與其他大部分腫瘤壞死因子受體超家族成員不同的是DcR3缺乏明顯的跨膜結(jié)構(gòu)，故屬于分泌性蛋白。在正常人的胚胎肺、腦、肝、胃、脊髓、淋巴結(jié)、氣管、胰腺、脾臟及結(jié)腸均有表達(dá)〔3，4〕，DcR3可與Fas、HVEM、DR3競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合其相應(yīng)配體FasL、LIGHT及TL1A(腫瘤壞死因子配體相關(guān)分子1A)，抑制細(xì)胞凋亡，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、死亡以及免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用，與多種疾病等密切相關(guān)。

2　誘騙受體3　與各種疾病的關(guān)系

2. 1誘騙受體3與皮膚病有研究顯示，與健康對(duì)照人群比較，研究者采用免疫組化的方法在急性銀屑病牛皮癬患者皮膚中觀察到大量TL1A及其受體DR3、DcR3表達(dá)，同時(shí)在牛皮癬患者皮損病灶處DcR3/TL1A表達(dá)也明顯高于非皮損處，故認(rèn)為T(mén)L1A和它的2個(gè)受體之間的作用可能在慢性炎癥性皮膚損害中扮演一定的作用〔5〕。此外也有研究者發(fā)現(xiàn)在銀屑病患者上皮角蛋白細(xì)胞中DcR3表達(dá)增多，在外周血和皮損中同時(shí)檢測(cè)了DcR3含量，血清學(xué)分析表明DcR3表達(dá)上調(diào)，F(xiàn)ASL表達(dá)下降。其機(jī)制可能與表皮生長(zhǎng)因子受體被表皮生長(zhǎng)因子激活后轉(zhuǎn)化成轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α，后者刺激DcR3產(chǎn)生有關(guān);在表皮生長(zhǎng)因子受體(-)敲出的小鼠或者應(yīng)用其抑制劑后，TNF-α的上調(diào)作用被抑制，說(shuō)明核受體通路中表皮生長(zhǎng)因子受體的確在炎癥因子的表達(dá)上起到一定的作用〔6〕。

2. 2誘騙受體3與肝臟疾病日本基因組掃面研究發(fā)現(xiàn)，TL1A基因是膽汁淤積性肝硬化患者的特異性基因，該研究分別采用ELISA和免疫印跡方法分析了110名原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化患者和416名健康人血清和肝臟局部的TL1A和 DcR3的表達(dá)情況，結(jié)果表明在血清和組織中二者的表達(dá)明顯升高，其機(jī)制尚不明確〔7〕。另有研究發(fā)現(xiàn)在乙肝患者體內(nèi)血清中DcR3水平明顯高于健康對(duì)照組，且DcR3水平與乙肝DNA復(fù)制表達(dá)水平正相關(guān)，因此認(rèn)為在乙肝B/E抗原陰性的人群中DcR3可作為慢性肝炎急性發(fā)作的預(yù)測(cè)因子，實(shí)驗(yàn)同時(shí)得出預(yù)測(cè)肝炎急性復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)為1. 22 μg/ml，敏感度為87. 5%，特異度為84. 4%〔8〕。

2. 3誘騙受體3與腸道疾病有研究利用528名腸道炎癥患者和549名健康對(duì)照者進(jìn)行基因組學(xué)分析證實(shí)，腸道炎癥性疾病特別是兒童腸道疾病的主要基因變異位于20Q13，DcR3(基因序列號(hào): TNFSF 6B)的基因變異檢測(cè)和蛋白功能分析均提示其在腸道炎癥性疾病中扮演一定角色〔9〕。潰瘍性結(jié)腸炎是一種病因不明確的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，病變局限于大腸黏膜及黏膜下層。病程漫長(zhǎng)，常反復(fù)發(fā)作，如果能通過(guò)外周血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)隨訪病情進(jìn)展十分重要。一項(xiàng)64名潰瘍性結(jié)腸炎患者和56名健康對(duì)照組參與的研究顯示，急性潰瘍性結(jié)腸炎患者血清DcR3水平明顯高于對(duì)照組升高(P＜0. 000 1)，而治療之后DcR3水平明顯下降;同時(shí)DcR3 mRNA在潰瘍局部表達(dá)量明顯增多，此外隨著DcR3血清水平升高，TL1A的水平亦升高，故認(rèn)為血清DcR3水平可作為潰瘍性結(jié)腸炎的標(biāo)志物，并指出TL1A/DcR3信號(hào)途徑在潰瘍性結(jié)腸炎中扮演一定的角色，需要進(jìn)一步挖掘其機(jī)制〔10〕。此外在小腸克隆氏疾病患者體內(nèi)DcR3和TNF-1A表達(dá)也上調(diào)，進(jìn)一步證明小腸炎癥反應(yīng)與DcR3水平明顯相關(guān)，抗炎治療后相關(guān)性明顯減輕〔11〕。

2. 4誘騙受體3與腎臟疾病IgA腎病主要的病理表現(xiàn)是單核細(xì)胞的浸潤(rùn)，這些細(xì)胞包括T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。曾有研究表明，DcR3基因治療可以阻止腎小球腎炎的進(jìn)展，那DcR3是否可以阻止IgA腎病的進(jìn)展呢?研究者利用一個(gè)B細(xì)胞缺乏的轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行研究，該小鼠T細(xì)胞活躍，NF-Kb活性最強(qiáng)，然而注射DcR3質(zhì)粒21 d后，我們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較DcR3基因治療組的T細(xì)胞的活性和增殖被抑制;血清中炎癥因子水平降低;尿蛋白、腎功能和腎臟病理均得到改善;抑制T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在腎間質(zhì)中的浸潤(rùn);減少腎小球凋亡指數(shù)，可見(jiàn)DcR3同樣可以阻止IgA腎病的進(jìn)展〔12〕。此外有研究檢測(cè)了316名腎臟病晚期長(zhǎng)期透析患者的血清DcR3水平，分析其與心血管和全因死亡率的關(guān)系，基線(xiàn)資料顯示DcR3與炎癥標(biāo)記物，CRP IL-6、ICAM-1、VCAM-1呈明顯正相關(guān)，統(tǒng)計(jì)分析顯示多發(fā)的心血管疾病和全因死亡與DcR3水平升高有關(guān)〔13〕。

2. 5誘騙受體3與糖尿病眾所周知，胰島移植中胰島細(xì)胞的原發(fā)失效是非常嚴(yán)重的問(wèn)題，而利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)使大鼠胰島β細(xì)胞表達(dá)人類(lèi)的DcR3，從而明顯的減輕了移植中的原發(fā)性失效問(wèn)題，提高胰島細(xì)胞成活率〔14〕;體外實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)DcR3通過(guò)抑制IFN-γ和IL-1β或TNF-α和IL-1β減少β細(xì)胞的凋亡和失效，深入探討發(fā)現(xiàn)DcR3正是通過(guò)上調(diào)或下調(diào)Fas/FasL凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游的兩個(gè)基因Adcyap1和Bank1來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這為糖尿病的治療提供了新的方向〔15，16〕。另一方面，DcR3通過(guò)對(duì)樹(shù)突細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)來(lái)解決移植中原發(fā)性失效的問(wèn)題，即同時(shí)表達(dá)DcR3和GAD65的樹(shù)突細(xì)胞可以抑制T細(xì)胞的增殖，使胰島移植長(zhǎng)期耐受，提高成活率〔17，18〕。這種過(guò)繼移植將成為1型糖尿病治療的手段，此外DcR3本身可用來(lái)治療自身免疫性糖尿病，DcR3可以改善小鼠自身免疫性新月體腎小球腎炎的狀況，其機(jī)制是下調(diào)了T細(xì)胞的反應(yīng)應(yīng)答，這一點(diǎn)適用于自身免疫性糖尿病〔19〕。DcR3的轉(zhuǎn)基因鼠通過(guò)減輕胰島炎來(lái)避免發(fā)生自身免疫性糖尿病和環(huán)磷酰胺引起的糖尿病〔20〕，通過(guò)注射DcR3的質(zhì)粒和蛋白，調(diào)節(jié)樹(shù)突細(xì)胞的分化和成熟，也能防止非肥胖的糖尿病小鼠發(fā)展成自身免疫性糖尿病〔21〕。臨床上我們也發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病合并冠心病人群中，DcR3的血清含量是升高的〔22〕，可見(jiàn)DcR3確有可能在糖尿病的發(fā)病中扮演一定的角色。

2. 6誘騙受體3與呼吸道疾病DcR3類(lèi)似物可以減輕FasL導(dǎo)致的肺部炎癥所引起的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，以及支氣管肺泡灌洗液中的炎癥介質(zhì)〔23〕; DcR3蛋白尾靜脈注射肺纖維化大鼠，可以減輕大鼠肺部的炎癥反應(yīng)和纖維化程度，其機(jī)制可能與DcR3競(jìng)爭(zhēng)抑制FAS/FASL通路，導(dǎo)致FASL引起的炎癥反應(yīng)減輕有關(guān)〔24〕，我們也曾經(jīng)在肺纖維化患者外周血中檢測(cè)出DcR3的表達(dá)量明顯高于對(duì)照組。新近研究證實(shí)，在肺炎球菌肺炎中DcR3類(lèi)似物可以減輕巨噬細(xì)胞的防御功能，減輕T細(xì)胞活性，最終達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的作用〔23〕。

2. 7誘騙受體3與敗血癥、關(guān)節(jié)炎等敗血癥的臨床癥狀與全身非感染性炎癥反應(yīng)類(lèi)似，那么臨床中如何能夠準(zhǔn)確鑒別診斷呢?研究顯示:采用ELISA方法分別檢測(cè)118名健康人、24名敗血癥患者、43名全身非感染性炎癥反應(yīng)病人的血清，結(jié)果敗血癥患者體內(nèi)DcR3水平明顯升高，而且DcR3的表達(dá)量與APACEEⅡ積分(敗血癥最常用的指標(biāo)，代表其嚴(yán)重程度)正相關(guān)，可見(jiàn)DcR3可作為區(qū)分?jǐn)⊙Y與全身非感染性炎癥反應(yīng)的一個(gè)指標(biāo)〔25〕。此外，在關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)病變局部、糖尿病合并冠心病患者以及長(zhǎng)期腹膜透析患者等體內(nèi)均檢測(cè)到DcR3的表達(dá)量增加，可見(jiàn)其在各種急慢性炎癥反應(yīng)性疾病中均有重要的作用。

3　展望

綜上所述，DcR3在各種急慢性疾病中均有明顯升高的血清學(xué)或組織學(xué)表達(dá)，在非腫瘤性疾病的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)等方面參與的疾病的進(jìn)展，未來(lái)可能成為繼腫瘤之后，以上各類(lèi)臨床常見(jiàn)疾病的血清學(xué)標(biāo)記物。

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〔2015-10-10修回〕

(編輯苑云杰)

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)20-5961-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 140

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕