過氧化物酶增殖物激活受體δ對糖脂代謝的影響

·綜述·

過氧化物酶增殖物激活受體δ對糖脂代謝的影響

陳寧園潘尚領

(廣西醫科大學病理生理學教研室，廣西南寧530021)

關鍵詞〔〕過氧化物酶增殖物激活受體δ；糖脂代謝

中圖分類號〔〕R363〔

基金項目：國家自然科學基金資助項目(No.81360066)；廣西自然科學基金資助項目(No.2013GXNSFA019180)

通訊作者：潘尚領(1965-)，男，博士，教授，博士生導師，主要從事衰老與長壽遺傳學研究。

第一作者：陳寧園(1979-)，女，在讀博士，講師，主要從事衰老與長壽遺傳學研究。

過氧化物酶增殖物激活受體(PPARs)是核受體超家族的成員之一，發現于1990年，迄今為止已確定3個亞型：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。其中PPARδ在糖脂代謝、轉運和胰島素敏感性方面發揮重要的調節作用。PPARδ的活化不僅可以減輕肥胖、改善胰島素抵抗(IR)，還可促進巨噬細胞膽固醇代謝，抑制炎癥介質表達而減緩動脈粥樣硬化的進程。本文就PPARδ對糖脂代謝和老年相關性疾病的影響作一綜述。

1PPARδ概述

1.1PPARδ的分子結構及其作用模式人類PPARδ基因含有441個氨基酸殘基，定位于人染色體6p21.1～21.2，長度約為35 kbp。含有6個功能結構域：氨基端為轉錄激活功能區，特點為不依賴配體的細胞和組織特異性(A/B區)；DNA結合區(C區，亦稱DBD區)，主要作用為參與DNA序列的識別和部分二聚體的形成；羧基端是配體結合區(E/F區，亦稱LBD區)，此區域與視黃酸X受體(RXR)結合形成異源二聚體，共同組成配體依賴性的轉錄抑制/激活功能區;鉸鏈區(D區)，可連接DNA結合區和配體結合區〔1〕。

PPARδ與RXR形成異源二聚體后，DBD區與靶基因啟動子區的特異反應元件(PPRE)結合，從而對靶基因的(PPRE)表達進行調節〔2〕。不同的核受體輔助因子可與之結合可發揮相應的調節轉錄活性作用。

1.2PPARδ的組織分布及其配體PPARδ分布廣泛，骨骼肌、心肌、脂肪、皮膚、胰島和子宮等組織中均有較高表達。因PPARs家族的一個共同特點是PPARs的LBD區域含有一個Y型配體結合區，使PPARs既可以和單鏈脂肪酸又能和多個支鏈脂肪酸結合，故PPARδ配體數量龐大，結構類型豐富。PPARδ配體分為天然配體和合成配體，天然配體包括大多數不飽和脂肪酸、支鏈脂肪酸、氧化脂肪酸和硝基脂肪酸等〔3,4〕。人工合成的PPARδ激動劑GW501516、L-165041等則是PPARδ的選擇性配體。GW501516能改善伴有IR的肥胖恒河猴的血脂異常，而L-165041在體內可升高嚙齒類動物血漿高密度脂蛋白(HDL)水平〔5〕。

2PPARδ對糖代謝及2型糖尿病(T2DM)的影響

2.1PPARδ激活可改善胰島素抵抗IR是指骨骼肌、脂肪、肝臟等胰島素作用的靶組織對胰島素的反應性和敏感性下降。由于PPARδ激動劑在不同肥胖小鼠模型中有減輕肥胖、改善糖耐量及降低IR的作用，由此其在維持體內葡萄糖穩態中的作用越來越受到重視。

有研究認為脂肪組織是人體最早產生IR的部位。PPARδ活化后可誘導PPARδ轉基因小鼠的脂肪組織中與脂肪酸氧化相關的基因表達并通過增加棕色脂肪組織中解耦聯蛋白的表達，增加能量的消耗。使白色脂肪組織作為底物供應的脂質儲存減少，從而減輕肥胖，降低胰島素敏感組織的脂肪負荷，減輕IR〔6〕。PPARδ還可以減少血液循環中游離脂肪酸含量及內臟脂肪含量,通過葡萄糖-脂肪酸循環增加胰島素介導的脂肪、肌肉等周圍組織對葡萄糖的攝取,外周IR得以減輕。

骨骼肌能量代謝旺盛，是胰島素作用的敏感組織。在代謝綜合征模型ob/ob小鼠中，PPARδ活化后可改善骨骼肌胰島素敏感性，其作用機制已證實與PPARδ激動劑增強骨骼肌氧化能力、增加脂肪酸分解代謝、膽固醇流出及能量消耗緊密相關。另有研究顯示，PPARδ基因敲除小鼠在給予高脂飲食后顯示出易于肥胖的傾向，而PPARδ基因過表達或被PPARδ人工激動劑GW501516激活的小鼠不易發生飲食誘發的肥胖且IR下降，骨骼肌中具有氧化代謝能力的I型肌纖維含量增多，小鼠長時間進行有氧運動的能力增強〔7〕。

肝臟亦為胰島素在體內作用的重要靶器官，脂質若在肝臟內過度積聚則易產生IR。PPARδ人工激動劑GW501516應用于高脂飲食誘導的肥胖小鼠時可減少脂質在肝內的積聚,通過增強胰島素受體底物-2(IRS-2)相關的磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)活性,改變脂聯素、瘦素等脂肪組織分泌的激素水平,促進胰島素的信號轉導，使胰島素敏感性提高。此外，PPARδ活化后可通過增加糖酵解和激活磷酸戊糖途徑，在促進肝臟脂肪酸氧化的同時減少肝糖的輸出，增加糖的利用，改善IR〔8〕。

2.2PPARδ與T2DMT2DM是老年糖尿病的主要類型，嚴重影響老年人的生活質量，而IR是T2DM的顯著特征。對代謝綜合征模型ob/ob小鼠的后續研究表明，PPARδ激動劑在治療T2DM和代謝綜合征方面具有潛在價值。Chen等〔9〕報道，ob/ob小鼠使用PPARδ激動劑GW501516治療2 w后，體重增加減少，糖耐量改善，空腹血糖達到正常水平，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平升高，而餐后血糖、血清胰島素水平和總膽固醇(TC)/ HDL-C比值均顯著下降。Luquet等〔10〕認為通過3 w的游泳鍛煉,可以增加小鼠骨骼肌PPARδ mRNA和蛋白表達,直接參與肌肉重塑并減輕IR,胰島素敏感性提高后可使血糖降低。上述研究結果提示PPARδ活化或表達增加后可通過減輕肥胖，促進脂肪組織和骨骼肌的脂肪酸氧化等途徑，改善胰島素敏感性，達到治療T2DM的目的。

T2DM患者的胰島β細胞功能在疾病發展過程中常出現進行性下降，而PPARδ在胰腺β細胞的表達水平較高，其在胰島β細胞中通過激活脂肪酸的分解代謝，使β細胞免受代謝應激損傷〔11〕。T2DM模型db/db小鼠使用GW501516處理后，基礎血糖和胰島素水平均下降,提示 GW501516 可使有缺陷的胰島β細胞功能恢復，在提高胰島素敏感性中發揮有益作用。

3PPARδ對脂代謝及動脈粥樣硬化(AS)的影響

3.1PPARδ對各組織脂代謝的調控PPARs作為一類與脂肪酸代謝密切相關的轉錄因子，扮演著調控脂類代謝的重要作用。PPARδ通過對各種脂類代謝旺盛組織(如脂肪、肝臟、骨骼肌、心肌等)的脂肪酸氧化相關基因表達調控，在前脂肪細胞分化，脂質轉運和利用中發揮重要作用，進行對脂肪酸氧化代謝有普遍的調節。

PPARδ在脂肪細胞中的表達量較低，但可通過上調棕色脂肪組織(BAT)中與脂肪酸氧化代謝及氧化磷酸化解耦聯相關的基因表達，使VP16-PPARδ轉基因小鼠不易發生飲食誘發的肥胖癥，減少脂肪細胞內甘油三脂(TG)含量，降低血漿游離脂肪酸濃度〔12〕。Roberts等〔13〕將肥胖癥小鼠脂肪細胞中PPARδ基因敲除后，觀察到類似的脂肪組織減少現象。有研究顯示PPARδ可能還與前脂肪細胞的分化相關，PPARδ基因敲除小鼠的BAT和白色脂肪組織(WAT)呈現與體重相關的減少。

PPARδ在骨骼肌中的表達明顯高于其余兩種亞型，其作為脂肪酸代謝的誘導物已被大量研究證實。體內實驗〔14〕顯示，骨骼肌特異性表達VP16-PPARδ的轉基因小鼠模型中，與線粒體呼吸作用及脂肪酸氧化代謝相關的蛋白或酶類在小鼠骨骼肌的表達量增加，肌纖維發生重構，使骨骼肌中具有氧化代謝能力的I型肌纖維含量增多。體外實驗〔15〕也顯示合成的PPARδ激動劑可以促進骨骼肌細胞的氧化反應能力，促進I型肌纖維生成相關基因的表達。此外，在對小鼠進行耐力訓練之后，可見氧化型肌纖維含量和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)表達增加。上述研究表明，當骨骼肌中PPARδ活化后，可促進脂肪酸氧化及肌纖維重構；有氧運動則可能是通過增加的AMPK表達，促進PPARδ的反式激活。

PPARδ亦是參與心肌脂肪酸氧化的重要調控因子。PPARδ基因敲除實驗或其激動劑刺激實驗均發現PPARδ在心肌細胞的脂肪酸氧化代謝中起到關鍵作用，可能與防止原發性心肌病有關〔16〕。PPARδ在小鼠心肌內的表達降低，可引起心肌脂肪酸氧化代謝能力下降，心肌收縮力和心輸出量降低，最終導致心功能障礙，引發心肌肥厚以及充血性心力衰竭等〔17〕。此外，研究〔18〕顯示PPARδ的表達可以減少由于缺血再灌注損傷所引起的心肌細胞損傷，對心臟疾病中的炎癥因子有抑制作用〔19〕。因此，PPARδ不僅是一種重要的參與心肌細胞脂肪酸氧化的調控因子，同時還對心肌細胞有保護作用。

肝臟并非PPARδ分布最多的組織，卻是PPARδ作用的重要靶器官。PPARδ在肝臟中的主要功能缺乏特異性，主要作用是調節葡萄糖的利用和脂蛋白的代謝。使用人工合成的PPARδ激活劑GW501516治療肥胖恒河猴4 w后，發現低密度脂蛋白(LDL)和TG水平的下降以及HDL水平的上升均非常明顯；血清中與HDL相關的載脂蛋白(apoA)-Ⅰ、apoA-Ⅱ和apoA-Ⅲ水平也有所升高〔20〕。對PPARδ基因敲除的小鼠給予高脂飲食喂養發現，小鼠血漿中的TG、極低密度脂蛋白(VLDL)水平明顯升高，肝臟中VLDL的含量增加，脂蛋白酯酶活性降低，進一步表明PPARδ可通過對血脂水平的調控影響肝臟的脂代謝功能。

3.2PPARδ與AS鑒于PPARδ對脂代謝的顯著影響，眾多研究都試圖探尋PPARδ激動劑在治療AS方面的重要作用。

AS是一種多因素參與并嚴重威脅老年人健康的慢性炎癥性疾病，其發病因素復雜，早期的病理機制是巨噬細胞內膽固醇酯的過度積聚，進而形成泡沫細胞所致。PPARδ參與巨噬細胞膽固醇代謝，從而可對AS的形成發揮調控作用，但具體作用仍存在爭議。有研究〔21〕報道人單核細胞經GW501516處理后可增加ATP結合盒轉運子A1(ABCA1)的表達，使細胞內膽固醇在apoA-I介導下外流增加，有利于維持細胞內膽固醇的動態平衡。與此相反的是，Li等〔22〕研究發現，無論激活還是敲除PPARδ，細胞內膽固醇的外流量并未發生改變。

此外，AS的發生還與血管炎癥反應關系密切，單核細胞趨化蛋白(MCP)-1等炎癥介質可引發血管內炎癥反應從而促進AS的發生發展。有研究〔23〕顯示PPARδ經GW501516活化后，可降低炎癥介質MCP-1、MCP-3和白細胞介素(IL)-1β的水平，進而抑制AS的發生，但對細胞內膽固醇的累積和外輸出量沒有影響。Bojic等〔24〕用高脂飲食喂養敲除了低密度脂蛋白受體(LDLR)的小鼠，同時給予PPARδ激動劑GW501516，發現GW501516具有抗炎作用，8 w后處理組小鼠的AS病灶范圍減小。綜上可知，PPARδ可能在促進巨噬細胞膽固醇代謝和抑制炎癥介質表達、改善AS的發生中起到一定作用，但目前尚無定論，有待進一步的研究。

4展望

綜上所述，因PPARδ在肝臟、骨骼肌和脂肪等代謝活躍部位表達廣泛，對糖脂代謝及能量耦聯發揮重要調控作用，故其將來可能成為治療老年相關性疾病如T2DM及AS等疾病的理想靶標。GW501516是葛蘭素史克公司發現的PPARδ特異選擇性激動劑，目前進展迅速，已進入Ⅱ期臨床試驗，具有重要的臨床應用價值。

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〔2014-09-12修回〕

(編輯郭菁/滕欣航)