利奈唑胺在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染中的應(yīng)用

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·綜述·

利奈唑胺在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染中的應(yīng)用

尹秋生，冬蘭

(北京軍區(qū)總醫(yī)院干一科，北京 100700)

自上世紀(jì)80年代后，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRSCoN)的感染率快速增長，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報道[1]，耐甲氧西林葡萄球菌臨床分離率已占葡萄球菌屬的60～90%，是院內(nèi)感染的主要病原菌，給臨床治療帶來很大的挑戰(zhàn)。萬古霉素是治療MRSA感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但近年國內(nèi)外文獻(xiàn)報道萬古霉素中介金黃色葡萄球菌(VISA)、異質(zhì)性萬古霉素中介金黃色葡萄球菌(hVISA)呈逐年增多趨勢，而且自2002年美國報道出現(xiàn)首例耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌(VRSA)后，目前文獻(xiàn)報道已發(fā)現(xiàn)數(shù)珠VRSA。由于VISA、hVISA、和耐萬古霉素的腸球菌的不斷增多，2009年美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會、傳染病協(xié)會等推薦，當(dāng)金黃色葡萄球菌MIC≥2 mg/mL時考慮選用萬古霉素替代藥物。目前國內(nèi)臨床治療MRSA的藥物主要有糖肽類抗生素和利奈唑胺，因此，本文對近年利奈唑胺在治療MRSA感染中的療效及與萬古霉素的比較做一綜述。

1利奈唑胺與萬古霉素體外的抗菌活性

糖肽類抗生素是治療MRSA的首選藥物。利奈唑胺為1987年合成的第一個惡唑烷酮類抗生素，2000年美國FDA批準(zhǔn)上市，2007年在我國上市，是第一個被批準(zhǔn)可替代萬古霉素治療MRSA的新藥物，糖肽類抗生素與利耐唑胺對耐藥性革蘭陽性球菌均有很強的抗菌活性。Farrell等[2]對美國80多個中心分離出的6000余株金黃色葡萄球菌體外藥敏試驗結(jié)果分析顯示，萬古霉素敏感率為100%，利奈唑胺為99.8%，腸球菌對利奈唑胺的敏感率為99.4%。Traczewski等[3]報道479株MRSA對萬古霉素和替考拉寧的耐受率分別為6.1%、18.8%。國內(nèi)劉昱東等[4]對我國14個地區(qū)的407株MRSA體外藥敏試驗結(jié)果分析顯示，萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、替加環(huán)素、達(dá)托霉素全部為敏感。國內(nèi)外體外藥敏試驗結(jié)果提示，利耐唑胺與萬古霉素一樣對MRSA或腸球菌都具有很強的抗菌活性。

2利奈唑胺在動物模型中的療效

Martinez等[5]通過接種MRSA菌株與機械通氣建立呼吸機相關(guān)肺炎模型豬，然后分為對照組(靜脈滴注0.9%氯化鈉)、萬古霉素治療組(15 mg/kg，靜脈滴注，每12小時1次)和利奈唑胺組(10 mg/kg，靜脈滴注，每12小時1次)。結(jié)果顯示，對照組、萬古霉素組和利奈唑胺組肺泡灌洗液中MRSA培養(yǎng)陽性率分別為75%、11%和0%(P<0.01)，肺組織標(biāo)本中分別為52%、9%和2.5%(P<0.01)；組織病理學(xué)研究顯示肺炎癥狀的比率為95%、69%和57%，重癥肺炎為48%、29%和0%(P<0.01)。此外，利奈唑胺組血清與肺組織中PK/PD 好于萬古霉素治療組。Nuria等[6]將兔頸靜脈切開插管，然后經(jīng)插管注入MRSA菌液，建立導(dǎo)管感染模型兔，再用萬古霉素與利奈唑胺治療，結(jié)果顯示兩種藥物的療效形似。Calik等[7]對模型兔的研究也提示，利耐唑胺治療由MRSA感染所致的腦膜炎療效與萬古霉素相似。然而，Conaughty等[8]對模型兔治療結(jié)果顯示，治療由MRSA感染引起的兔關(guān)節(jié)盤炎，萬古霉素效果優(yōu)于利奈唑胺。

3利耐唑胺在臨床治療MRSA感染中的療效

3.1利耐唑胺與糖肽類藥物療效相似國外研究，Kohno等[9]進(jìn)行了一項隨機、開放、對照、多中心研究，將151例MRSA感染的院內(nèi)獲得性肺炎、復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、膿毒血癥患者按2∶1的比率隨機分為利奈唑胺組100例，萬古霉素組51例，療程7～28 d。結(jié)果，在治療終點時根據(jù)微生物學(xué)結(jié)果評估，利奈唑胺組治愈率為62.9%，萬古霉素組為50.0%，細(xì)菌清除率分別為79.0%和30.0%(P<0.01)；依據(jù)治療結(jié)束7～14 d后隨訪評估，兩組的治愈率均為36.7%，細(xì)菌清除率利奈唑胺組為46.8%，萬古霉素組為36.7%。作者認(rèn)為，在治療MRSA感染時利奈唑胺與萬古霉素療效相似，在清除細(xì)菌方面可能優(yōu)于萬古霉素，但利奈唑胺血液學(xué)不良事件發(fā)生率高于萬古霉素。Chan 等[10]回顧分析了113例MRSA感染引起的呼吸機相關(guān)肺炎患者的治療結(jié)果，主要終點為生存率和治愈率，結(jié)果顯示，利耐唑胺的療效有優(yōu)于萬古霉素的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。國內(nèi)研究，姚孟英等[11]對ICU病房內(nèi)68例MRSA引起的肺部感染、敗血癥、泌尿系感染患者隨機分為利奈唑胺治療組和替考拉寧治療組，療程為14～18 d。結(jié)果顯示，替考拉寧與利奈唑胺治療重癥MRSA感染的臨床有效率分別為88.6%和90.9%，細(xì)菌清除率為86.8%和88.2%，兩組結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，不良反應(yīng)分別為11.4%和18.2%，替考拉寧組小于利奈唑胺組(P<0.05)。薈萃分析，Kalil等[12]對九項隨機對照分析利耐唑胺與萬古霉素(七項試驗為萬古霉素，兩項試驗為替考拉寧)治療醫(yī)院獲得性肺炎的試驗進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果提示，臨床治愈率與細(xì)菌清除率兩組藥物無明顯差異，亞組分析結(jié)果也提示，利耐唑胺在治療MRSA感染的肺炎時療效與萬古霉素相似。Walkey 等[13]也對八項隨機對照試驗進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果同樣顯示，利耐唑胺、糖肽類抗生素治療MRSA引起的醫(yī)院獲得性肺炎療效相似。Shorr等[14]對5項隨機、對照研究中由金黃色葡萄球菌引起的144例菌血癥的治療效果進(jìn)行了Meta分析，其中利奈唑胺治療組74例，萬古霉素治療組70例，這些患者的原發(fā)疾病主要為肺炎、皮膚及軟組織感染、菌血癥等。結(jié)果顯示，在99例可進(jìn)行臨床評估的患者中，利奈唑胺組原發(fā)感染治愈率為55%，萬古霉素組為52%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在53例可評估的由MRSA感染引起的菌血癥患者中，利奈唑胺組治愈率為56%，萬古霉素組治愈率為46%；細(xì)菌清除率利奈唑胺組與萬古霉素組分別為69%和73%，生存率兩組均為74%。經(jīng)多變量分析，兩組治愈率與生存率無明顯差異。作者結(jié)論為，利奈唑胺臨床治療效果不劣于萬古霉素。

3.2利耐唑胺療效優(yōu)于萬古霉素國外研究，Kunkel 等[15]將339例MRSA引發(fā)的肺炎患者分為利奈唑胺治療組和萬古霉素對照組，研究終點結(jié)果顯示，利奈唑胺治療成功率為57.6%，萬古霉素組治療成功率為46.6%，兩組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Duane等[16]對MRSA引起的復(fù)雜皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染且合并血管疾病的患者分為利耐唑胺組(139例)和萬古霉素組(135例)進(jìn)行對比分析，結(jié)果利耐唑胺的治愈率(80.4%)優(yōu)于萬古霉素(66.7%)，P=0.02。Itani等[17]將MRSA感染的皮膚及軟組織患者隨機分為利耐唑胺治療組(240例)和萬古霉素治療組(221例)進(jìn)行對比分析，結(jié)果，利耐唑胺組的成功率明顯高于萬古霉素組(P<0.05)；在治療結(jié)束時利耐唑胺組細(xì)菌清除率顯著高于萬古霉素組(P<0.01)，但研究結(jié)束時兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。國內(nèi)研究，劉景云[18]對42例痰培養(yǎng)為MRSA老年重癥肺炎患者隨機分為觀察組22例給予利奈唑胺，對照組20例給予萬古霉素。結(jié)果顯示，利奈唑胺與萬古霉素總有效率分別為81.8%和55.0%(P<0.05)；細(xì)菌學(xué)療效比較，在清除率、假設(shè)清除率及未清除率、替換、再感染方面均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。郭利濤等[19]對12例經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)證實為MRSA感染，且體外藥敏試驗顯示對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺敏感，首選用萬古霉素或替考拉寧治療5 d以上，患者體征無明顯好轉(zhuǎn)，細(xì)菌培養(yǎng)仍呈MRSA陽性的患者，改用利奈唑胺治療后，體征明顯好轉(zhuǎn)，細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性。但4例患者治療時間超過28 d，3例出現(xiàn)細(xì)胞減少，考慮利奈唑胺致骨髓抑制。作者認(rèn)為，利奈唑胺可以作為治療糖肽類藥物初始治療失敗的革蘭陽性菌感染的選擇用藥，但治療28天后有出現(xiàn)骨髓抑制的風(fēng)險，應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)。薈萃分析，李穎等[20]對11篇外國文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，利奈唑胺治療組的臨床生存率明顯長于萬古霉素對照組(P=0.002)，臨床治愈率、細(xì)菌清除率高于萬古霉素組(P<0.05)。亞組分析顯示，利耐唑胺治療MRSA感染肺炎的生存率也明顯長于萬古霉素組(P=0.004)，利奈唑胺治療皮膚及軟組織感染者優(yōu)于萬古霉素(P<0.05)，且不良反應(yīng)發(fā)生率相似，腎毒性小，在治療危重病人或腎功能不全者可能獲益更多。

4MRSA對利奈唑胺的耐藥性

利奈唑胺的作用機制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，阻止50S亞基與30S亞基-mRNA結(jié)合形成70S復(fù)合物，該藥作用于蛋白質(zhì)合成的早期，與大環(huán)內(nèi)酯類及四環(huán)素類作用位點不同，因此無交叉耐藥性。雖然金黃色葡萄球菌對利奈唑胺耐藥比較罕見，但自Sanchez等[21]報道首例從ICU患者分離出耐利奈唑胺的金黃色葡萄球菌后，目前已報道發(fā)現(xiàn)十余例耐藥菌株。對臨床分離的耐利奈唑胺菌株分析發(fā)現(xiàn)，其耐藥機制是由cfr基因所致，并非23SrRNA突變導(dǎo)致的耐藥。cfr基因是由質(zhì)粒介導(dǎo)，可水平傳播[22-23]。cfr基因?qū)е?3SrRNA基因甲基化，使藥物結(jié)合位點發(fā)生改變，致使利耐唑胺與細(xì)菌的結(jié)合率下降甚至不結(jié)合。

5結(jié)語

綜上所述，萬古霉素與利奈唑胺在體外藥敏試驗中均具有很強的抗菌活性，敏感率幾乎為100%，但動物試驗與臨床研究結(jié)果且存在差異，這可能與萬古霉素與利耐唑胺的穿透率以及血液和組織中的藥物濃度不同所致。國外近年一些臨床研究，尤其是以MRSA感染所致的醫(yī)院獲得性肺炎為對象的研究，以及多數(shù)Meta分析結(jié)果表明，利耐唑胺與萬古霉素療效形似；但是另外一些研究，主要是治療復(fù)雜皮膚及軟組織感染的研究，支持利耐唑胺療效優(yōu)于萬古霉素。國內(nèi)絕大多數(shù)臨床研究認(rèn)為，利耐唑胺的療效優(yōu)于萬古霉素，但國內(nèi)文獻(xiàn)報道的臨床研究明顯存在單中心、非雙盲、例數(shù)較少的缺陷。因此，近年國內(nèi)外臨床研究結(jié)果以及Meta分析結(jié)果提示，利耐唑胺治療MRSA感染的療效優(yōu)于或與萬古霉素相似，且尚未見到利耐唑胺療效劣于萬古霉素的報道，當(dāng)患者腎功能受損使萬古霉素應(yīng)用受限或臨床治療效果不顯著時，可將利耐唑胺作為替代藥物。

參考文獻(xiàn)

[1]楊啟文，王輝，徐英春，等.2009年中國1 3家教學(xué)醫(yī)院院內(nèi)感染病原菌的抗生素耐藥性監(jiān)測[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，34(5)：422-430.

[2]Farrell DJ,Mendes RE,Ross JE,et al.Linezolid surveillance program results for 2008(LEADER Program for 2008)[J].Diagn Microbiol Infect Dis,2009,65(4):392-403.

[3]Traczewski,Katz BD,Steenbergen JN,et al.Inhibitory and bactericidal activities of daptomycin,vancomycin,and teicoplanin against methicillin-resistant staphyloccus aureus isolates collected from 1985 to 2007[J].Antimicob Agests Chemother,2009,53(5):1735-1738.

[4]劉昱東，王輝，杜娜，等.利奈唑胺、替加環(huán)素、達(dá)托霉素、頭孢吡普等抗菌藥物對MRSA的抗菌活[J].中國感染與化療雜志，2008，8(1)：10-14.

[5]Martinez-Olondris P,Rigol M,Soy D,et al.Efficacy of linezolid compared to vancomycin in an experimental model of pneumonia induced by methicillin-resistant Staphylococcus aureus in ventilated pigs[J].Crit Care Med,2012,40(1):162-168.

[6]Nuria FH，Gavalda J，Almirante B，et al.Evaluation of linezolid,vancomycin,gentamicin and ciprofloxacin in a rabbit model of antibiotic-lock technique for Staphylococcus aureus catheter-related infection[J].J Antimicrob Chemother,2010,65(3):525-530.

[7]Calik S,Turhan T,Yurtseven T,et al.Vancomycin versus linezolid in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus meningitis in an experimental rabbit model[J].Med Sci Monit,2012,18(11):5-8.

[8]Conaughty JM，Chen MJ，Martinez OV，et al.Efficacy of linezolid versus vancomycin in the treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus discitis[J].A Controlled Animal Model.Spine,2006,31(22) :E830-E832

[9]Kohno S，Yamaguchi K，Aikawa N,et al.Linezolid versus vancomycin for the treatment of infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Japan[J].J Anti Chem,2007,60(6) :1361-1369.

[10] Chan JD,Pham TN,Wong J，et al.Clinical outcomes of linezolid vs vancomycin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus ventilator-associated pneumonia:retrospective analysis[J].J Intensive Care Med,2011,26(6):385-391.

[11] 姚孟英，邢麗華，張慶憲，等.替考拉寧與利奈唑胺治療MRSA感染的臨床比較[J].中華醫(yī)院感染雜志，2012，22(10)：2183-2185.

[12] Kalil AC,Murthy MH,Hermsen ED,et al.Linezolid versus vancomycin or teicoplanin for nosocomial pneumonia:a systemic review and meta-analysis[J].Crit Care Med,2010,38(9):1802-1808.

[13] Walkey AJ,O’Donnell MR,Soylemez Wiener R.Linezolid vs glycopeptide antibiotics for the treatment of suspected methicillin-resistantStaphylococcusaureusnosocomial pneumonia[J].Chest,2011,139(5):1148-1155.

[14] Shorr AF，Kunkel MJ,Kollef M.Linezolid versus vancomycin for Staphylococcus aureus bacteraemia:pooled analysis of randomized studies[J].2005,56(5):923-929.

[15] Kunkel M,Chastre JE,Kollef MH,et al.Linezolid vs vancomycin in the treatment of nosocomial pneumonia proven due to methicillin-resistant staphylococcus aureus.48th annual meeting of the infectious diseases society of America[M].Vancouver:Infectious Diseases Society of America,2010:21-24.

[16] Duane TM,Weigelt JA,Puzniak LA，et al.Linezolid and vancomycin in treatment of lower-extremity complicated skin and skin structure infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus in patients with and without vascular disease[J].Surg Infect(Larchmt),2012,13(3):147-153.

[17] Itani KM,Dryden MS,Bhattacharyya H,et al.Efficacy and safety of linezolid versus vancomycin for the treatment of complicated skin and soft-tissue infections proven to be caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus[J].Am J Surg,2010,199(6):804-816.

[18] 劉景云.利奈唑胺與萬古霉素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌性老年重癥肺炎的臨床分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2012，41(8)：1032-1034.

[19] 郭利濤，劉昱，王雷，等.利奈唑胺治療糖肽類藥物治療無效MRSA的感染分析[J].中國抗生素雜志，2012，37(2)：149-150.

[20] 李穎，唐惠林，胡永芳，等.利奈唑胺與萬古霉素對MRSA隨機對照試驗的治療效果及安全性的Meta分析[J].中國藥學(xué)雜志，2011，46(13)：1041-1046.

[21] Sanchez Garcia M,De la Torre MA,Morales G,et al.Clinical outbreak of linezolid-resistant Staphylococcus aureus in an intensive care unit[J].JAMA,2010,303(22):2260-2264.

[22] Kehrenberg C,Aarestrup FM,Schwarz S.IS21-558 insertion sequences are involved in the mobility of the multiresistance gene cfr[J].Antimicrob Agents Chemother,2007,51(2):483-487.

[23] Kehrenberg C,Schwarz S,Jacobsen L,et al.A new mechanism for chloramphenicol,florfenicol and clindamycin resistance:methylation of 23S ribosomal RNA at A2503[J].Mol Microbiol,2005,57(4):1064-1073.

(收稿日期：2014-03-10)

中圖分類號：R453.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.01.041

作者簡介:尹秋生,主任技師，Email:yinqiusheng2001@aliyun.com