不同藥物相關線索反應下感覺-運動腦區的激活及作用*

曾紅蘇得權姜醒陳騏葉浩生

(1廣州大學心理系廣州大學心理與腦科學研究中心廣州510003)(2暨南大學醫學院廣州510632)(3華南師范大學心理學院廣州510631)

相關線索反應(drug related cue-induced reactivity)是成癮行為的典型表現,也是成癮程度、治療結果以及復吸危險性的重要標記(Jasinska,Stein,Kaiser,Naumer,&Yalachkov,2014)。相關線索是指與藥物使用同時存在的環境刺激,包括用藥工具、動作、場景、人物及當事人的心境。通過條件作用,變成用藥相關線索(Bossert,Ghitza,Lu,Epstein,&Shaham,2005)。成癮后,一旦相關線索出現,就會引發成癮者的條件反射,產生相關線索反應(Kühn&Gallinat,2011),它有兩個重要特點,一是成癮者存在藥物渴求潛伏現象(Incubation of drug craving),指藥物戒斷后,隨著時間延續,相關線索引發的藥物尋求行為或渴求感會逐漸增高(Bedi et al.,2011);其次,成癮者會出現精神運動敏化現象(Psychomotor sensitization)：隨著長期的,不斷的重復用藥,通過操作條件作用而產生的精神運動興奮效應,主要表現為習慣性的刺激-反應活動機制(Habitual stimulusresponse mechanism)(Everitt&Robbins,2005;Robbins,Ersche,&Everitt,2008)。因此,相關線索反應實際包含渴求感或自動化用藥行為兩種狀態,前者是情緒反應,后者是自動化、習慣化的藥物攝取行為(Yalachkov,Kaiser,&Naumer,2010)。

成癮人員經常暴露在與藥物或藥物使用有關的線索下,當不具備用藥的客觀條件,或當事人學習到較好的控制能力,那么相關線索反應就可能會表現為強烈的心理渴求;在有條件使用藥物的情況下,這種渴求則直接表現為自動化用藥行為,即使面對極為不利的結果(Outcome devaluation)也無法停止覓藥。渴求感無疑是復吸的重要因素,但自動化用藥行為更為關鍵。渴求感在具有較好的抑制控制的基礎上,有可能被克制,從而預防用藥、復吸的發生。而由相關線索激發的自動化覓藥、用藥行為,則使復吸難以避免,是重復用藥和復吸(Relapse)的危險因素(Pickens et al.,2011)。那么,這種自動化覓藥行為的機制是什么？

目前,藥物相關線索反應的神經影像學研究主要集中在與獎賞、學習和執行功能有關的大腦皮層和前額(Kenny,2007;Milton&Everitt,2012;Yalachkov&Naumer,2011)。由于成癮者獎賞環路敏感性降低,對藥物相關線索的動機期待提高,再加上控制環路功能減弱,導致成癮者在相關線索下,難以控制心理渴求,而誘發用藥行為(Volkow et al.,2010)。這類行為的神經基礎主要是背側前額葉皮層(Dorsal prefrontal cortex DPFC)和背內側紋狀體(Dorso-medial striatum DMS)通路(Yin&Knowlton,2006)。

但又有研究發現,小腦的激活和相關線索誘發的酒精渴求相關,可卡因的復吸與感覺皮層相關的腦區激活有關,如運動皮質,后扣帶回,后扣帶回的高激活甚至可以作為指標預測治療后是否復吸(Kosten et al.,2006;Marhe,Luijten,van de Wetering,Smits,&Franken,2013),那么,這些與感覺-運動皮質相關的激活是否是自動化用藥行為的神經機制？

許多證據顯示,成癮后的自動化覓藥、用藥行為是條件性感覺運動聯結(Sensorimotor associations)的結果(Tiffany,1990)。例如,有研究發現,某些藥物濫用,可以通過其急性作用增強感覺加工過程,促進與藥物相關的動作技能的發展,支持負責發展動作技能的大腦環路(Jasinska et al.,2014;Yalachkov&Naumer,2011)。Liu等(2011),Lou,Wang,Shen和Wang(2012)等的研究顯示,海洛因成癮者在相關線索反應中,大腦同時存在兩個相互作用的系統。藥物相關線索下,除了與獎賞、學習、記憶相關的腦區外,前頂內溝,頂下小葉和負責存儲加工動作表達的前運動區也有激活現象。就成癮者而言,相比中性線索條件,這些大腦網絡在藥物相關線索下有更高的激活而非成癮者則沒有這樣的反應。可卡因成癮者在相關線索下,感覺、運動(Motor)和認知-情緒加工腦區激活增強(Kosten et al.,2006;Smolka et al.,2006;Wagner,Dal Cin,Sargent,Kelley,&Heatherton,2011;Yalachkov,Kaiser,&Naumer,2009;Yalachkov et al.,2010)。一項包含了11項針對人類成癮神經機制的影像研究的元分析顯示,視覺延伸系統、運動系統在相關線索下有穩定而可靠的激活(Engelmann et al.,2012;Yalachkov et al.,2010)。

感覺-運動腦區的激活,是自動化用藥行為的機制。隨著成癮形成,聯結學習使早期以獎賞效應為目的的“目標導向”的用藥行為變成一種“刺激-反應”(Stimulus-response)式的自動化習慣性行為(Milton&Everitt,2012)。而此時的神經基礎也由DMS通路轉為與感覺運動皮層和背外側紋狀體(Dorso-lateral Striatum,DLS)有關的通路(Belin,Mar,Dalley,Robbins,&Everitt,2008;Zapata,Minney,&Shippenberg,2010)。該通路與運動以及辨別性刺激(S-R連接),與控制習慣行為更相關(Yin&Knowlton,2006)。有研究發現,由條件線索或可卡因誘發渴求時,背側紋狀體被激活(Garavan et al.,2000);人類戒斷癥狀和成癮嚴重性評分最高的患者其背側紋狀體內多巴胺釋放量的改變最大(Volkow et al.,2006)。動物研究也顯示,隨著用藥時間延長,動物紋狀體的功能改變逐漸從邊緣(Limbic)擴展到聯合(Associative)和感覺運動(Sensorimotor)區域,提示慢性用藥從初期對動機和情緒信息處理的影響發展到對感覺運動和認知信息處理也產生影響,為用藥行為從目標-導向到刺激-反應過程發展提供了的解剖基礎(Porrino,Lyons,Smith,Daunais,&Nader,2004;白云靜,鄭希耕,2011)。

由此可見,藥物相關線索反應可以表現為心理渴求(一種情緒反應)和自動化用藥行為兩大類,而且也同樣存在兩組不同的神經基礎。一組是與獎賞、學習和執行功能有關的背側前額葉皮層和背內側紋狀體通路;另一組則是與感覺、自動化動作相關的感覺運動和背外側紋狀體通路。

Wagner等人(2011)對尼古丁成癮的研究發現：與吸煙行為相關的線索能激活成癮者大腦中相應的動作表達(Corresponding action representations),在客觀條件許可的情況下,轉化為自動化的吸煙行為。而且,這種激活可以通過兩個相互補充的途徑實現：一是通過觀察使用藥物的動作,激發動作觀察網絡(Action Observation Network,AON)并內在地模仿;另一途徑則基于藥物相關線索(物體)的屬性,通過對象啟示機制(Object Affordances Mechanisms)激發腦中早已經形成的與這些工具使用相關的自動化動作圖式(Automatized action schemata)(Yalachkov&Naumer,2011;Tang,Fellows,Small,&Dagher,2012)。

但現實生活中,相關線索復雜多樣,既有藥物本身,也有相關物體、動作、技能,還包括情緒、環境等,這些線索是否都會激活感覺-運動腦區,并產生強迫性用藥行為,還是只有某些特定的線索具有此種功能,現在還并不清楚,而這樣的研究結果將對臨床治療具有重要意義。Wagner等的研究,所用相關線索是動態的吸煙工具和吸煙動作畫面(DV),“煙”本身沒有作為一種相關線索。同時,該實驗的控制刺激無法與實驗刺激相匹配,實驗結果無法回答兩個問題：(1)其他的藥物相關要素,包括藥物本身(煙)是否會激活感覺-運動腦區,并進而引發尼古丁成癮者的自動化吸煙行為,(2)其他的非用藥的一般性動作線索是否也會激活成癮者相關的感覺-運動腦區？換句話說,特定的感覺-運動腦區是否可由其他與使用藥物無關的動作所激活？如不能回答這兩個問題,也就不能回答是否只有特定的藥物線索,才會激活成癮者的感覺-運動腦區的問題,由于感覺-運動腦區的激活是引發自動化用藥行為的重要因素,是預防復吸和成癮治療的重要線索,需要得到研究證實。

相關線索激活成癮者特定腦區,引發渴求和自動化的強迫性用藥行為的機理在成癮的研究領域并不新鮮。但是,自動化用藥行為、感覺和動作加工以及相應的神經通路參與這一加工的過程卻一直受到忽視,許多問題還不清楚。在少數已有的感覺-運動腦區激活反應的研究中,未見到就相關線索的性質分類展開的研究,這導致無從了解相關線索反應的實質：引發感覺-運動腦區和DLS通路的線索是否有特異性？這個問題對預防復吸和成癮治療都具有重要意義。

本研究聚焦成癮相關的腦區,重點關注與感覺、運動機能相關的神經通路。成癮領域,感覺-運動腦區主要包括低水平的感覺皮質,主要有內側枕葉,舌回,枕外側回,楔狀葉以及更高水平的視覺腦區如顳下回,梭狀回,視覺動作區：緣上回,楔前葉,頂上和頂下小葉;此外,反應動作表達(Action representation),運動技能(Motor skills),物體操作知識以及相應的自動化反應的腦區：運動和前運動皮層(Motor and premotor cortex),輔助運動區(Supplementary motor)和小腦(Cerebellum)(Weisberg,van Turennout,&Martin,2007;Poldrack et al.,2005;Yalachkov et al.,2010)。我們將采用腦影像技術,探索不同相關線索條件刺激下,海洛因成癮者感覺-運動腦區的激活特征。嘗試了解不同刺激線索,包括單純藥物、用藥動作和用藥工具三類不同相關線索所引發大腦反應特征及其潛在機制。我們假設,(1)藥物相關線索下,獎賞環路、記憶、抑制、感覺-運動腦區會產生不同激活;(2)包含用藥工具、動作的藥物相關線索,能更大程度地激活成癮者感覺-運動腦區-DLS通路,一般藥物線索或其他非藥物線索則較少或不引起該通路感覺-運動腦區的活動。

1 研究方法

1.1 研究對象

廣東某自愿戒毒所海洛因成癮戒斷者(男性15例,女性14例)。所有被試皆要求：(1)年齡18～45;(2)沒有嚴重的頭部損傷和神經系統疾病,沒有服用有可能影響神經系統的藥物;(3)符合DSM-IV藥物成癮的診斷標準;(4)距末次用藥時間至少1個月以上;(5)至少小學畢業;(6)符合磁共振(MRI)掃描的身體要求。

1.2 研究方法與工具

采用任務態磁共振掃描、自我報告、生理指標測試等方法對海洛因成癮戒斷者展開實驗研究。

1.2.1 刺激線索圖片

刺激線索圖片包括兩大類：一類為藥物相關線索圖片,這類圖片又分成3種：單純藥物圖片,包括各類海洛因圖片;用藥工具圖片,包括針筒、各類海洛因吸食工具;用藥動作圖片,圖片呈現他人手持用藥工具吸食或注射海洛因的情景。另一類為對照線索圖片,該類圖片也分成三小類,分別與藥物相關線索圖片對應：包括顆粒狀或粉末狀的物體,日常生活工具和使用這些日常生活工具完成作用于身體的動作圖片。所有對照圖片和藥物相關圖片在大小、質地以及呈現的圖片布局上都盡可能相同。同時,對照動作圖片和用藥動作圖片在動作上盡量保持相似,如都是使用某類工具作用于身體,以減少眼動和注視范圍不同而造成的腦激活偏差。見圖1。

各類藥物相關圖片來源：首先收集相關圖片201張,經篩選之后,分成三類：藥物線索圖片只包含藥物本身,不能顯示工具和人物動作;用藥工具圖片,包含藥物和使用藥物的工具,不能出現人物和動作;用藥動作圖片包含藥物、工具和用藥動作。圖片處理后,請戒毒康復機構的戒毒人員評價線索圖片誘發心理渴求的程度,評價者30人,年齡39.27±5.37歲,教育程度10±2.42年,藥物依賴時間11±5.68年,戒斷時間19.3±15月,主要吸食海洛因。他們對每一張圖片誘發的心理渴求程度進行0～7級評分。刪除1個無效數據,共得到29名海洛因成癮戒斷者的評價數據。刪除不能誘發心理渴求的圖片和3個標準差之外的圖片,獲得藥物線索圖片、用藥工具圖片、用藥動作圖片各45張。單因素方差分析顯示,線索類型的渴求度主效應顯著,

F

(2,56)=6.96,

p

<0.001。

圖1 部分藥物相關線索圖片與對照線索圖片

1.2.2 實驗儀器

采用西門子磁共振成像系統(SIEMENS MAGNETOM TrioTimsyngo MR B17,3.0T)采集線索誘發的神經活動數據。掃描基線與前-后聯合連線(AC-PC)平行,采用梯度回波平面成像序列(echo planar Imaging,EPI)采集功能像。重復時間TR=2200 ms,回波時間TE=30 ms,翻轉角FA=90°,視野FOV=1320 mm×1320 mm,矩陣matrix=64×64,隔層掃描,覆蓋全腦36層,層厚slicethickness=3 mm。每個被試采集670～700個TR不等,記錄被試觀看不同畫面時的腦活動。

1.2.3 實驗設計

采用2×3被試內設計,分別進行兩大類線索反應：藥物相關和非相關(對照)線索;兩類線索又分為物品、工具和動作三個水平,共6種條件,分別為藥物及藥物對照線索、用藥工具及對照線索、用藥動作及對照線索。所有實驗在一個程序中進行。采用block模式隨機呈現線索刺激,藥物、工具和動作線索各9個block,相應的對照線索也各9個block,整個實驗54個block。每個block中含5個trail。每個trail中,先呈現注視點“+”,時間為500 ms,接著刺激線索呈現,時間為2000 ms,圖片消失后,屏幕中央呈現注視點,時間為500 ms(為減少被試觀看圖片時的眼動,每張圖片中央也設置了注視點)。因此,每個trail呈現時間共為3 s。每個block的呈現時間為3 s×5=15 s。刺激呈現過程中,對照線索block與藥物相關線索block交替呈現。每個block之間,被試有1200 ms休息時間。所需時間共為：15 s×54+12 s×54=1458 s,即24.3 min的實驗時間。休息階段,屏幕中央呈現注視點。三個線索水平隨機呈現,所有圖片也隨機呈現。整個實驗過程中,被試頭部不動,眼睛注視屏幕中央的注視點。要求被試在看清楚圖片上的內容后,右手食指按鍵反應,表示看清畫面。

1.2.4 實驗過程

在各戒毒康復機構,通過口頭和書面廣告招募參與實驗的被試,然后對報名者進行篩選,符合要求者參與實驗。所有參與實驗者均簽署知情同意書,并得到120元人民幣的報酬。本研究得到華南師范大學心理學院倫理委員會批準。

被試在參加實驗的前一個月沒有使用毒品,前一天不能喝酒。實驗當天,尿檢測試。心理學專業主試一對一指導每一位被試填寫知情同意書、磁共振(MRI)掃描檢查單,成癮行為個案調查表,焦慮自評量表,并進行心理渴求的口頭報告,同時測試心跳、呼吸、血壓、皮電、皮溫,對參與實驗者的藥物渴求狀態進行評估。實驗結束后,再重測上述指標和報告心理渴求狀態,并進行結構式訪談,幫助參與實驗者降低可能由實驗引發的負面情緒。實驗過程中,一名主試通過語音設備在實驗過程中動態告知被試具體要求和注意事項。

1.2.5 數據處理與統計

在Matlab 2010平臺上,采用SPM8工具箱對fMRI數據進行預處理。抽取被試的前663個TR,進行頭動校正,刪除頭動大于1個voxel尺寸(3 mm×3 mm×3 mm)的被試數據;使用全寬半高值為8 mm的高斯核函數進行平滑,以降低空間噪聲。

First-level參數模型包括6種條件,分別為成癮藥物及對照線索、用藥工具及對照線索、用藥動作及對照線索。采用簡單線性模型構建每個被試6種實驗條件的多重回歸設計矩陣。運用Flexible factorial設計進行second-level的模型建構,模型中包括藥物相關性和線索類型兩個因素,提取first-level中產生的6種條件下的contrast文件,建立多重回歸設計模型。模型估計后,采用SPM軟件進行組內線索相關性和線索類型因素

t

檢驗,控制按鍵反應等因素的影響。通過對不同刺激線索下,包括藥物、用藥工具和用藥動作圖片及相應的對照刺激圖片所激活的特異性腦區進行兩類比較分析：(1)藥物線索圖片誘發腦區與相應對照線索圖片比較,獲得相關線索中藥物相關線索激活的特異性腦區;(2)用藥工具與藥物比較,用藥動作與工具和藥物比較,分別獲得工具和動作刺激誘發的特異性激活腦區。取經FWE校正后

p

<0.001的cluster報告結果。在圖片呈現時,為了更直觀清晰地展現激活腦區,取經FDR校正后

p

<0.05的cluster。

2 結果

2.1 實驗參與者的人口學數據

共篩選出被試32名,其中,1人腦中有陰影,1人在掃描中持續咳嗽,數據無用,1人在掃描過程中要求退出。共獲得有效數據29人(表1),皆為海洛因成癮戒斷1年以上者。其中,女性14人(14/29),平均年齡42歲,最小為34,最年長為43。平均受教育年限為9.7年。

表1 被試基本信息表(n=29)

2.2 被試在實驗前后的渴求感及生理指標

fMRI掃描前后,對所有被試進行了渴求感報告和各項生理指標的測試,比較相關線索對其渴求感的誘發和個體反應情況。采用配對樣本

t

檢驗,結果顯示,除體溫、心率外,其余指標在測試前后,皆無顯著差異,口頭報告的渴求感也無差異。見表2。

表2 fMRI實驗前后各項生理指標及渴求感變化狀況

2.3 藥物線索與對照線索下腦活動的t-contrast結果

消除按鍵動作對線索誘發腦活動的干擾,顯示被試在藥物線索誘發作用下的腦區活動。表3為被試在藥物線索與藥物對照線索相比較后顯著激活腦區。主要有兩個顯著激活的體素群,分布在枕葉及位于顳下回和海馬旁回之間的梭狀回和舌回。在

p

<0.05的條件下,雙側海馬旁回、雙側顳中回和右側顳上回、雙側頂上小葉和左側頂下小葉、左側楔前葉、后扣帶回也有體素激活,見圖2。用藥工具線索下,枕中回,扣帶回,頂葉/楔前葉,梭狀回出現顯著激活。

p

<0.05的條件下,顳中回,枕上回,頂上小葉,海馬有體素激活。見圖3。用藥動作線索下,前、后扣帶回,舌回出現顯著激活。在

p

<0.05的條件下,左側扣帶回也見體素激活。見圖4。

2.4 不同藥物相關線索刺激下的激活腦區比較

2.4.1 用藥工具線索激活腦區情況(用藥工具與藥物線索t-contrast結果)

t

-contrast結果反映出用藥工具線索引發的特異性腦區。顯示,用藥工具線索比單純藥物線索引發更多腦區活動。除枕葉和梭回,還激活了雙側頂下小葉、左側楔前葉和左側顳下回。在

p

<0.05

的條件下,雙側頂上小葉、左側頂下小葉也有顯著激活體素。見表4。

表3 不同藥物相關線索與對照線索的t-contrast結果

圖2 藥物線索激活腦區圖(藥物與一般粉末狀物體t-contrast結果圖)

圖3 藥物線索激活腦區圖(用藥工具與日常工具t-contrast結果圖)

圖4 藥物線索激活腦區圖(用藥動作與日常動作t-contrast結果圖)

表4 用藥工具線索激活腦區

圖5 用藥工具激活腦區圖(用藥工具與藥物圖t-contrast結果圖)

圖6 用藥動作激活腦區圖(用藥動作與用藥工具、藥物圖t-contrast結果圖)

表5 用藥動作線索激活的特異性腦區

2.4.2 用藥動作激活腦區(用藥動作-工具-藥物線索t-contrast結果)

用藥動作線索與用藥工具和藥物線索的

t

-contrast結果代表相關線索中的動作成分引發的特異性腦區。相比較藥物因素和工具因素來說,相關動作線索引發了更為廣泛和強烈的腦區激活：包括雙側顳中回、右側顳下回、左側枕葉、雙側緣上回、右側中央后回和雙側的頂下小葉。見表5。在

p

<0.05的條件下,雙側頂上小葉、左側頂下小葉有顯著激活的體素。雙側枕葉、梭狀回、顳上回、右側的腦島和左側中央前回(運動區),緣上回(屬于頂下小葉),右側中央后回(軀體感覺區)等腦區也出現了顯著激活。圖6是

p

<0.05水平下,被試在用藥動作線索下的腦激活圖。

單純藥物線索、工具線索和用藥動作線索三類線索都會導致海洛因成癮戒斷者出現特異性腦區活動。從腦區激活水平看,用藥動作線索引發更為強烈和廣泛的腦激活。單純的藥物線索激活腦區主要分布在枕葉、梭回以及海馬和扣帶回;工具線索刺激下,除了枕葉和顳葉的激活之外,雙側的頂下小葉也出現了顯著活動;用藥動作線索則更多激活了頂葉,包括頂上小葉和頂下小葉,以及中央后回。如圖7所示。

圖7 三類相關線索誘發的特異性腦區示意圖

2.5 不同藥物相關線索引發的動作腦區的ROI分析

由于我們的興趣點在感覺-運動腦區在不同線索下激活的比較,以往研究和我們的全腦分析結果顯示,頂下小葉、前運動皮層、額下回和輔助運動皮層等腦區中相關線索下會產生激活。根據以上不同類型的相關線索與對照線索之腦區的聯合分析,選取被試在動作線索下的激活腦區為興趣點,包括左側頂下小葉(–30/–48/46,–60/–30/38)、左側頂葉/中央后回(–66/–24/36),右側頂上/頂下小葉(30/–52/56)、雙側顳中回(–54/–64/0,54/–60/2)。以這些激活峰值點為興趣區中心坐標點,提取興趣區的神經信號變化值,分析這些腦區與線索類型之間的關系。

結果顯示,相比對照線索,左側頂上小葉(–30/–48/46),靠近左側頂內溝(–60/–30/38)出現了顯著激活峰值點。這兩處腦區在藥物、用藥工具和動作三種線索下的腦激活水平均逐漸提高,事后檢驗顯示,三者間呈顯著差異。

右側頂下小葉在三類藥物線索下,腦激活水平有顯著差異。其中,用藥動作線索下,腦激活水平顯著大于藥物線索(

p

<0.001);工具線索下的活動水平大于藥物線索(

p

<0.05)。雙側顳中回在三種線索下均出現顯著激活。但激活水平呈顯著差異。其中,動作線索下左側顳中回激活水平高于藥物線索和工具線索(

p

<0.001,0.005),藥物線索與工具線索間無顯著差異(

p

>0.05)。右側顳中回三種相關線索激活水平相比較的情況與左側顳中回一致。左側頂上小葉/中央后回腦區在藥物相關線索下,均出現顯著激活。三種線索的激活水平呈逐漸增強趨勢,激活水平差異顯著。其中,動作線索顯著高于藥物線索(

p

<0.005),動作線索與工具線索(

p

>0.05)、工具與藥物線索(

p

>0.05)間無顯著差異。

圖8 動作腦區激活水平與不同類型相關線索之間的關系

2.6 不同類型相關線索下,感覺-運動腦區的激活與成癮者的用藥史和成癮嚴重程度的相關

最后,我們分析了在不同類型的相關線索下,感覺運動腦區的激活強度與成癮者用藥時間和成癮嚴重程度的關系。采用成癮時間、戒斷時間和用藥量三個指標進行分析,結果顯示：

頂下小葉(中央后回)、頂上小葉、緣上回、中央后回在藥物(Drug)、用藥工具(Tool)和用藥動作(Action)線索誘發作用下的激活水平與成癮時間、戒斷時間均無顯著相關;但這三個腦區在藥物、用藥工具和用藥動作線索誘發作用下的激活水平與用藥量表現出一定的相關關系：頂上小葉在藥物線索下(

r

=0.553,

p

=0.05)、頂下小葉在藥物線索下(

r

=0.692,

p

=0.009)、頂下小葉在用藥工具線索下(

r

=0.624,

p

=0.023),頂下小葉在用藥動作線索下,腦激活水平與藥物使用量出現邊緣相關(

r

=0.539,

p

=0.057)。

3 討論

本研究首次把藥物相關線索按性質類型,分成單純的藥物線索、用藥工具和用藥動作線索,通過嚴謹的實驗設計,發現不同類型的藥物線索確實引發了不同腦區的激活。包含動作、工具的用藥線索引發海洛因成癮戒斷者包括視覺區的感覺-運動腦區更為強烈和廣泛的激活。我們的研究結果既與部分經典研究一致,同時有新的發現;也證實了我們的研究假設：即和用藥、工具動作相關的線索更多和更強地激活了感覺-運動腦區,單純藥物線索的刺激性則相對微弱;與這些不同的相關線索引發的渴求感差異是一致的,即用藥工具、動作激發了更強烈的渴求感,而線索引發的渴求感則相對微弱。厘清了不同性質類型的相關線索下,腦區激活的相同與不同之處。此外,成癮程度(日用藥量)也與動作腦區的激活有顯著相關。

在藥物相關線索與非相關刺激線索的比較中,相關線索圖片更多激活了枕葉、扣帶回、海馬、丘腦、舌回、額下回等與獎賞、記憶和抑制控制功能有關的腦區。其次,不同的藥物相關線索各有其特異激活腦區：單純的藥物線索激活腦區,主要涉及視覺、獎賞功能,感覺-運動腦區在單純藥物線索刺激下激活不顯著;用藥工具線索下,除了枕葉和顳葉,雙側的頂下小葉也出現顯著活動,這是與工具使用技能和動作相關的腦區域;用藥動作線索則更多激活了頂葉,包括頂上小葉和頂下小葉以及中央后回等腦區,這些腦區與工具使用技能、動作模仿、身體運動與感覺相關聯。ROI分析顯示,用藥動作線索在右側頂下小葉、雙側顳中回和中央后回的激活水平顯著高于單純藥物、工具線索。

這與以前的研究結果部分一致。首先,藥物相關線索會導致成癮者的獎賞、記憶及負責抑制控制腦區激活,產生渴求反應。有研究發現(Jasinska et al.,2014),后扣帶回、眶額皮層、背外側前額葉皮層,這些參與藥物尋求行為的動機和認知控制的腦區,常在藥物相關線索反應的研究中被觀察到。

圖9 藥物相關線索誘發作用下的感覺-運動腦區激活圖

圖10 日用藥量與藥物線索誘發SPL激活的相關圖

此外,涉及感覺、動作模仿,對象啟示機制功能的腦區,枕葉、顳葉、額中回、前運動皮質和頂上小葉也在工具和動作線索下激活,與Serences(2008)和Wagner等(2011)的發現是一致的。Engelmann等的元分析也顯示,在所有的關于抽煙相關線索反應的研究中,較為可靠的fMRI神經反應區包括視覺系統,前、后扣帶回,背外側前額皮層,腦島和背側紋狀體(Engelmann et al.,2012)。

海洛因成癮者視覺系統、扣帶回、丘腦、海馬、額下回對藥物相關線索的反應更為強烈的原因之一是藥物的獎賞歷史(Yalachkov et al.,2010)。而中央后回、緣上回、顳中回、楔前葉、梭回、頂上小葉、頂下小葉等均屬于高、低級感覺區或運動區及運動前區,是負責運動、動作輸出的腦區。頂上、下小葉則是與感覺和運動信號的聯結、綜合有關的腦區(Jeannerod&Jacob,2005)。

眾多研究認為,背側紋狀體與習慣行為、動作調控有關,是公認的參與習慣行為建立和表達的重要腦結構(Poldrack&Packard,2003)。分為背內側紋狀體,參與執行目標導向行為,接受大腦聯合皮層(主要是內側前額葉皮層)的投射;背外側紋狀體,主要控制習慣行為的輸出,屬于“感覺運動紋狀體(Sensorimotor striatum)”,接受來自感覺運動皮層(包括初級運動皮層和軀體感覺皮層)的投射(Alloway,Lou,Nwabueze-Ogbo,&Chakrabarti,2006;Yin&Knowlton,2006)。Yin等人提出背外側紋狀體參與刺激-反應連接(Stimulus-response association,S-R)介導的習慣行為。成癮者長久保持對藥物及相關線索的敏感性,其覓藥、用藥行為是一種自動化、習慣化的強迫行為,也就是說,背外側紋狀體與感覺-運動皮層共同作用,構成特殊通路,參與成癮后的自動化用藥行為。

不過,我們的研究沒有觀察到背側紋狀體(Dorsal striatum)的激活。雖然與Wagner等人的結果相似,他們也未報告背側紋狀體的激活。可能有幾個因素導致,首先與研究對象的特征有關。所有參加實驗的成癮者皆為海洛因戒斷者,平均戒斷時間為43.4個月,最長的戒斷時間達到214個月,長時間的戒斷導致相關線索的獎賞效應、動機水平以及行為的自動化水平降低。有研究發現失活背外側紋狀體導致對習慣行為的控制降低(Yin&Knowlton,2006),反過來說,當習慣行為的自動化水平降低,背外側紋狀體的作用也就相應減弱,從這個角度,可以解釋本研究中未發現紋狀體激活的現象,雖然我們發現戒斷時間和其他腦區的激活強度無顯著相關。

其次,雖然背外側紋狀體被認為參與習慣行為的形成,在習慣性覓藥和用藥行為中起了重要作用(Yin&Knowlton,2006)。但此結論仍尚待更多證據的支持。

另一個可能的原因是,由于本研究實驗采用Block設計,藥物線索和對照線索之間的間隔時間為1200 ms,雖然我們在許可的條件內,盡可能地增多刺激線索,采用藥物和對照刺激線索共54個Block,以消除、減少這種影響,但藥物線索圖片呈現后誘發的狀態仍可能會干擾對照線索誘發的腦區激活,導致結果比較的時候產生假陰性。背外側紋狀體在本研究中,未見激活,有可能是假陰性結果。因為所有實驗組參與者皆為海洛因成癮者,其用藥行為屬于自動化的習慣性行為(感覺運動皮層的激活說明)。也就是說,在相關線索的刺激下,應有背外側紋狀體的激活,接受來自感覺運動皮層的投射。最后,本實驗的刺激對象為靜態畫面,這對紋狀體的激活可能也會有影響(Janes et al.,2010)。

相關線索反應下的感覺-運動腦區激活的發現,對成癮行為的研究有重要的意義。相關領域的研究顯示(Mahon&Caramazza,2008),知覺性加工和概念性加工均會自動引發運動系統的活動,反過來,運動系統的激活可以導致知覺性加工和概念性加工的自動進行。這與藥物相關線索引發自動化的用藥行為在性質上是一致的。揭示感覺-運動系統對成癮者的用藥行為有重要的影響作用(Jasinska et al.,2014),它使相關線索反應直接以用藥動作形式表現出來,而不需要經過高級加工過程。就成癮者而言,則意味著成癮、渴求不僅是一種感覺、情緒,更是一種行為特征。用藥的動作和技能經過長期、反復的練習,通過聯結學習,變成高度自動化的行為(Tiffany,1990)。一旦成癮者看到包含用藥動作在內的線索后,由于聯結作用,會產生動作共鳴(Motor resonance),進而降低實施實際用藥行為的閾限,激發自動化用藥行為,提高復吸的可能性(Jasinska et al.,2014),這也許是相關線索反應下的強迫性用藥行為的核心。

因此,與藥物有關的感覺-運動系統對成癮者的用藥行為有重要的影響作用(Jasinska et al.,2014),它使相關線索反應直接以用藥動作形式表現出來,而不需要經過高級加工過程。因此,在成癮階段,一旦暴露在藥物相關線索下,相關線索就會激活相應的感覺和動作表達,遭遇相關線索的成癮者就有很大的可能性直接使用藥物,那些已經戒斷的,也會大大提高復吸的可能性。

從這個角度來說,本研究具有重要的意義,它澄清了不同相關線索下,成癮者的腦區反應的差異,明確了包含有用藥動作、工具的相關線索不僅激活成癮的重要腦區—獎賞環路,還會激活引發強迫性用藥行為的感覺-運動腦區;單純的藥物線索則沒有這種相關線索反應。單純藥物線索腦區激活反應的發現(更多的視覺腦區的激活,獎賞、感覺-運動等腦區都未見顯著激活),說明對于成癮戒斷者而言,單純的藥物線索引發的神經反應并不像我們所想象的那樣強烈,反而帶有工具或動作、情境性質的線索能引發更強烈的反應,意味著自動化動作圖式保持強烈的效應,并激發自動化用藥動作的產生。提示在成癮治療過程中,需重視相關工具、動作情境線索的誘發作用,教會成癮者盡量避免此類線索。尤其在使用消退訓練和厭惡療法時,采用哪些相關線索,會關系到治療的效果。若只是一味使用單純藥物線索,可能并不容易起到期待的效果。因此,不同相關線索下的腦激活差異的研究對深入理解相關線索反應和成癮的臨床治療都具有重要的病理學意義。

此外,本研究及以往研究還證明,渴求的產生和引發復吸活動并不是某單一腦區或者某單一環路活動的產物。其他一些腦區也牽涉到成癮行為的表現。大腦中,存在一個復雜的聯結網絡,在成癮行為中發生著作用。這個聯結網絡至少包括獎賞環路與背側紋狀體、感覺-運動環路。

4 結論

與用藥工具、動作相關的藥物線索,更多地激活成癮者枕葉、頂下小葉、顳中回、顳下回、中央前、后回等腦區,在聯結學習的作用下,引發現實生活中自動化的習慣性用藥行為。說明感覺-運動腦區的激活是藥物相關線索反應的重要機制之一。

進一步的研究還需要探索是否藥物相關的其他感覺線索也可以在早期感覺-動作區引發更強的激活,如采用ERP早期成分,探索枕、顳葉,頂葉皮層的ERP信號(Yalachkov et al.,2010),了解聽覺、動覺或嗅覺等相關刺激的線索反應。另外,藥物相關線索還有很多種,如壓力環境,與用藥相關的人物,這些線索下,相關線索反應的機制是什么,還不清楚,需要更多地深入探索。

局限：本研究中,部分獎賞動機腦區的發現以及動作腦區的發現并未達到0.01的水平,這可能與我們采用的刺激材料有關。靜態材料雖然已經被證實在相關線索反應的研究中是有作用的,但是,動態的動作刺激可能更適合研究包含有藥物攝取的動作成分在內的研究(Wagner et al.,2011)。第二,我們沒有發現背側紋狀體在刺激線索下的激活,雖然有各種可能解釋該現象,但也有可能是實驗設計導致出現的假陰性結果,進一步的研究需要采取事件相關設計,驗證本研究的結果,確定背側紋狀體與感覺-運動皮層在成癮行為的自動化過程中分別的角色和作用。

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