火把花根片治療2型糖尿病腎病的療效及對血清HGF、尿TGF-β1水平的影響

王麗娟，范麗萍，殷美琦，羅 玫，余江毅

(1.江蘇省中醫院，江蘇 南京 210029；2.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，江蘇 南京 210029；3.江蘇省蘇州市中醫院，江蘇 蘇州 215000)

火把花根片治療2型糖尿病腎病的療效及對血清HGF、尿TGF-β1水平的影響

王麗娟1，范麗萍2，殷美琦3，羅 玫1，余江毅1

(1.江蘇省中醫院，江蘇 南京 210029；2.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，江蘇 南京 210029；3.江蘇省蘇州市中醫院，江蘇 蘇州 215000)

目的觀察火把花根片治療糖尿病腎病(DN)的療效及對患者血清肝細胞生長因子(HGF)、尿TGF-β1水平的影響。方法將臨床期DN患者隨機分為2組，對照組30例給予厄貝沙坦膠囊每次150mg早晨空腹口服，治療組30例在對照組的基礎上加服火把花根片，每次4片，每日早中晚飯后30min口服。觀察2組治療前后臨床癥狀，尿微量白蛋白(mALB)、肝酐(Cr)、尿微量白蛋白/肌酐值(ACR)、24h尿蛋白定量(UTP)、TGF-β1及血清HGF變化情況。結果治療后治療組臨床癥狀均顯著改善(P<0.05)，對照組僅夜尿增多、口干癥狀明顯改善(P均<0.05)，治療組倦怠乏力、水腫、腰酸痛、尿頻、口干癥狀改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)；2組治療后中醫證候積分均顯著改善(P均<0.01)，且治療組改善情況優于對照組(P均<0.01)；2組治療后尿ACR、UTP 、TGF-β1均下降(P均<0.05)，血清HGF水平均升高(P均<0.05)，且治療組改善幅度明顯優于對照組(P均<0.05)。Pearson相關分析顯示血清HGF 和尿TGF-β1呈負相關(r=-0.264，P<0.05)。結論火把花根片聯合厄貝沙坦膠囊可顯著改善DN患者臨床癥狀，降低尿ACR、UTP及TGF-β1水平，提高血清HGF水平，可能延緩DN進展。

糖尿病腎病；火把花根片；血清HGF；尿TGF-β1

糖尿病腎病(diabetic Nephropathy,DN)是糖尿病常見的嚴重微血管并發癥之一，是一種進展性腎臟疾病。糖尿病患者一旦出現腎功能損害，其發展速度將遠快于其他腎小球疾病，最終將導致腎衰竭。據相關統計結果顯示，DN進展至終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)的速度約是其他腎臟病的14倍[1]。隨著糖尿病在全球范圍的爆發流行，DN的早期防治刻不容緩。本研究通過觀察中成藥火把花根片對2型DN患者血清肝細胞生長因子(HGF)及尿TGF-β1水平的影響，評價火把花根片干預DN的臨床療效，并探索可能的作用機制。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2012年3月—2013年6月江蘇省中醫院內分泌科門診及病房就診的臨床期DN患者60例，均符合DN診斷標準：①明確的糖尿病病史；②持續性或間歇性蛋白尿，伴或不伴腎功能損害；③除外其他原因引起的腎臟損害；④并發特異性視網膜病變，有利于確立DN診斷。尿白蛋白排泄率(UAER)持續>200μg/min或尿蛋白定量>0.5g/24h。中醫辨證為氣陰兩虛、濕瘀阻絡證：倦怠乏力，下肢水腫，腰酸痛，尿頻，夜尿增多，口干，舌質紫，苔薄。患者空腹血糖(FBG)≤8.0mmol/L，餐后2h血糖(2hPG)≤10.0mmol/L，血壓≤140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)，血肌酐(SCr)≤176μmol/L，年齡30～70歲。本研究經江蘇省中醫院倫理委員會審查并批準，所有受試者均簽署知情同意書。將患者完全隨機分為治療組及對照組，每組30例，2組患者年齡、性別構成比、糖尿病病程、體質量指數(BMI)、糖代謝指標[FBG、2hPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、脂代謝指標(TG、TC、LDL-C、HDL-C)、血壓(SBP、DBP)、血SCr等比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

組別n2hPG/(mmol/L)HbA1c/%TC/(mmol/L)TG/(mmol/L)LDL-C/(mmol/L)HDL-C/(mmol/L)SCr/(μmol/L)治療組308．57±1．147．58±0．625．48±1．522．78±0．903．47±1．101．14±0．31101．04±35．52對照組308．49±0．917．39±0．495．40±1．282．67±1．043．37±1．051．20±0．3493．16±33．20

1.2治療方法 2組降糖、降壓、調脂等基礎治療保持不變，并指導患者飲食及運動。對照組給予厄貝沙坦膠囊(賽諾菲安萬特公司，150mg/粒)，每次150mg，早晨空腹口服。治療組在對照組的基礎上加服火把花根片(昆明山海棠片，重慶市中藥研究院制藥廠，0.18g/片)，每次4片，早中晚飯后30min口服。2組均連續服藥3個月。

1.3觀察指標 ①采用酶聯免疫法(ELISA)法測定血清HGF、尿TGF-β1，試劑盒購自美國Ebioscience公司，測定按說明書嚴格規范操作。②采用Olympus AU2700全自動生化分析儀測定血糖(FBG、2hPG)、血脂(TG、TC、LDL-C、HDL-C)、血SCr、尿微量白蛋白/肌酐值(ACR)、UTP；高效液相色譜法檢測HbA1c。③治療前后按照中醫癥狀體征量化分級標準進行量化評分。a.倦怠乏力：無為0分，不耐勞力為1分，可堅持輕體力勞動為2分，勉強支持日常活動為3分；b.水腫：無為0分，晨起顏面水腫為1分，下肢持續水腫為2分，四肢持續水腫為3分；c.腰酸痛：無為0分，勞累后腰痛為1分，持續性腰困痛為2分，持續性腰背困痛為3分；d.尿頻：無為0分，有為1分；e.夜尿增多：無為0分，有為1分；f.口干：無為0分，有為1分；g.舌質紫：無為0分，有為1分。

1.4統計學方法 采用SAS 8.0統計軟件進行統計分析，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用2檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組治療前后中醫臨床癥狀積分比較 2組治療前各項癥狀積分及總積分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后治療組倦怠乏力、水腫、腰酸痛、尿頻、夜尿增多、口干、舌質紫均顯著改善(P均<0.05)，對照組僅夜尿增多、口干癥狀明顯改善(P均<0.05)；且治療組治療后倦怠乏力、水腫、腰酸痛、尿頻、口干癥狀改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)，2組夜尿增多、舌質紫癥狀改善情況比較差異無統計學意義(P均>0.05)。見表2。2組治療后中醫證候積分均較治療前顯著改善(P均<0.01)，且治療組改善程度優于對照組(P<0.01)。見表3。

2.22組治療前后生化指標比較 2組治療前尿ACR、UTP、TGF-β1及血清HGF水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后2組各指標均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組尿ACR、UTP、TGF-β1下降幅度明顯優于對照組(P均<0.05)，血清HGF上升幅度明顯優于對照組(P均<0.01)。見表4。

2.3血清HGF與尿TGF-β1相關性分析 Pearson 相關分析顯示血清HGF和尿TGF-β1呈負相關(r=-0.264，P<0.05)。見圖1。

3 討 論

DN又稱糖尿病腎小球硬化癥，是一種以微血管病變為主的腎小球病變。隨著糖尿病發病率的逐年上升，DN的發病人數也在不斷增加。據美國腎臟資料系統(USRDS)的統計，超過43%的ESRD由糖尿病所致，且糖尿病所致ESRD比例在逐年上升，伴有ESRD的患者5年生存率小于20%。

表2 2組治療前后癥狀積分比較 例

表3 2組治療前后中醫證候總積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.01;②與對照組比較，P<0.01。

現代醫學研究認為DN的發病機制主要與長期持續高血糖導致的腎臟血流動力學改變、蛋白非酶糖基化、多元醇通路激活、脂代謝紊亂、氧化應激、細胞因子和生長因子等釋放、遺傳因素等有關[2]，但其確切發病機制仍未闡明。DN的最主要特征是腎小球硬化，表現為系膜區細胞外基質(ECM)蛋白積聚導致的彌漫性或結節性纖維化[3]。新的觀點認為，炎癥參與了DN的發生和發展。炎癥因子包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)及其他遞質或許能刺激腎小球細胞增加ECM蛋白的產生或減少ECM蛋白的降解[4]。

表4 2組治療前后生化指標比較

注：①與治療前比較，P<0.01；②與對照組比較，P<0.05；③與對照組比較,P<0.01。

圖1 HGF和TGF-β1的相關性

隨著對DN炎癥機制的逐步認識，越來越多的藥物腎保護作用被確認來源于其抗炎效應。火把花根片是昆明山海棠的根制成的中成藥，其具有抗炎、抗免疫作用，臨床上主要用于慢性腎小球腎炎、類風濕關節炎、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療，其對DN的治療運用較少。

本研究發現，治療后治療后口干、倦怠乏力、水腫、腰酸痛、尿頻、夜尿增多、舌質紫癥狀均明顯改善，而對照組僅夜尿增多、口干癥狀改善；且治療組倦怠乏力、水腫、腰酸痛、尿頻、口干癥狀改善情況明顯優于對照組。2組治療后中醫癥候總積分及尿ACR、UTP均明顯下降，且治療組下降更為顯著。說明在降糖、降壓、抑制腎素-血管緊張素系統活性基礎上，聯合運用中藥火把花根片可明顯改善患者臨床癥狀，降低UAER。

本研究還發現，火把花根片聯合厄貝沙坦膠囊可明顯升高血清HGF水平及降低尿TGF-β1水平，Pearson相關分析顯示血清HGF和尿TGF-β1呈負相關。HGF是一種多效性因子，其可通過抑制TGF-β1等致纖維化生長因子來誘導基質的降解，減輕腎小球硬化和間質纖維化，改善腎功能，延緩DN進展[5]。而在眾多促纖維化的因子中，TGF-β1被認為是最重要的促纖維化因子之一，它在腎小球硬化和腎間質纖維化中扮演著極為重要的角色[6]。本研究推測火把花根片可能通過升高HGF水平及下調TGF-β1的水平，從而促進腎小球基底膜免疫復合物的沉積，誘導基質的降解，減少間質炎癥細胞浸潤，防止腎小球硬化及小管間質纖維化，從而減少蛋白尿的排泄，改善腎臟功能。這也從另一個角度證明了炎癥機制在糖尿病腎小球硬化癥中的重要作用[7]。

綜上所述，在厄貝沙坦膠囊治療基礎上聯合火把花根片防治臨床期DN療效較好，HGF和TGF-β1的相互平衡可能在腎臟纖維化中起決定性作用，目前尚無中醫藥調控HGF、TGF-β1干預DN炎癥反應的研究，加強對炎癥機制及其治療方法的研究，尋求有效延緩、逆轉DN向ERSD發展的有效藥物可能為DN的防治開辟新的思路。

[1] 劉志紅,黎磊石.糖尿病腎病[M]//黎磊石,劉志紅.中國腎臟病學.北京:人民軍醫出版社，2008：626-654

[2] 廖二元，莫朝暉.內分泌學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2010：1448-1461

[3] Alsaad KO,Herzenberg AM.Distinguishing diabetic nephropathy f-rom other causes of glomerulosclerosis:an update[J].J Clin Pathol，2007，60(1):18-26

[4] Wong CK,Ho AW,Tong PC,et al.Aberrant activation profile of cytokines and mitogen-activated protein kinases in type 2diabetic patients with nephropathy[J].Clin Exp Immunol，2007，149(1):123-131

[5] Youhua L,Krupa R.Endogenoushepatocyte growth factor ameliorates chronic renal injury by activating matrixdegradation pathways[J].Kidney Int，2002,68(5):2028

[6] Lan HY.Diverse roles of TGF-beta/Smads in renal fibrosis and inflammation[J].Int J Biol Sci,2011,7:1056-1067

[7] Agarwal R.Anti-inflammatory effects of short-term pioglitazone therapy in men with advanced diabetic nephropathy[J].Am J Physiol Renal Physiol，2006，290(3):F600-F605

Effect of colquhounia root tablet on type 2diabetic nephropathy and the levels of serum HGF and urine TGF-β1

WANG Lijuan1, FAN Liping2, YIN Meiqi3, LUO Mei1, YU Jiangyi1

(1.Jiangsu Province Hospital of TCM, Nanjing 210029, Jiangsu, China; 2.The First Clinical Medical College of Nanjing University of TCM, Nanjing 210029, Jiangsu, China; 3.Suzhou Hospital of TCM, Suzhou 215000, Jiangsu, China)

Objective It is to observe the curative effect of colquhounia root tablet on type 2diabetic nephropathy (DN) and the effect on the levels of serum HGF and urine in the patients.Methods The DN patients in clinical stage were randomly divided into 2groups, the control group with 30cases were given irbesartan capsule 150mg by oral administration on an empty stomach in the morning, and the treatment group was given colquhounia root tablet 4pills per time by oral use in 30min after the three meals.The changes of clinical symptoms, mALB, Cr, ACR, 24hUTP, TGF-β1and serum HGF before and after treatment in both group were observed.Results All the clinical symptoms were significantly improved in treatment group after treatment (P<0.05), but in the control group, only increased urination frequency, and dry moth were significantly improved (P<0.05).The improvements of symptoms such as lassitude, asthenia, edema, back ache, frequent urination and dry mouth in the treatment group were much better than that in the control group (P<0.05).The syndrome scores of TCM in both groups were significantly improved after treatment (P<0.01), and the improvements were more better in the treatment(P<0.01).The levels of urine ACR, UTP, TGF-β1were decreased, while the level of serum HGF increased after treatment in both groups, and the improvements were more obviously in treatment group (P<0.05).Pearson relative analysis showed that serum HGF was negative related with urine TGF-β1(r=-0.264,P<0.05).Conclusion Colquhounia root tablet combined with irbesartan capsule can significantly improve clinical symptoms of the patients with DN, decrease the levels of urine ACR, UTP, TGF-β1and increase the level of serum HGF, this may possible delay the development of DN.

diabetic nephropathy; colquhounia root tablet; serum HGF; urine TGF-β1

王麗娟，女，主治中醫師，主要從事糖尿病及其并發癥中西醫結合診治。

余江毅，E-mail：suxin218@sohu.com

江蘇省中醫藥管理局資助項目(LZ11021)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.19.002

R587.2

A

1008-8849(2015)19-2057-04

2015-01-30