芪藤地黃顆粒聯合雷公藤多甙片治療Ⅳ期糖尿病腎病的研究

王小強，劉 剛

(北京市懷柔區中醫醫院，北京 101400)

芪藤地黃顆粒聯合雷公藤多甙片治療Ⅳ期糖尿病腎病的研究

王小強，劉 剛

(北京市懷柔區中醫醫院，北京 101400)

目的觀察芪藤地黃顆粒聯合雷公藤多甙片治療Ⅳ期糖尿病腎病的臨床療效。方法將72例Ⅳ期糖尿病腎病患者隨機分為聯合組、中藥組、西藥組，每組24例。各組均給予飲食控制、降糖、降脂、降壓等基礎治療，在此基礎上，聯合組給予芪藤地黃顆粒聯合雷公藤多甙片治療，中藥組給予芪藤地黃顆粒治療，西藥組給予纈沙坦膠囊治療，均治療6個月。分別記錄治療前及治療后1，3，6個月3組臨床癥狀積分、24h尿蛋白定量、肌酐、腎小球濾過率、生活質量評分，并計算尿蛋白下降百分率、肌酐升高百分率，腎小球濾過率下降百分率及腎功能進展的比例。結果聯合組臨床療效及癥狀療效均明顯優于中藥組及西藥組(P均<0.05)，中藥組療效又明顯優于西藥組(P<0.05)。治療后聯合組24h尿蛋白定量下降及生活質量評分升高情況均明顯優于中藥組(P均<0.05)，中藥組又優于西藥組(P均<0.05)；聯合組和中藥組血肌酐、腎小球濾過率、癥狀均明顯改善，但組間比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；西藥組各指標治療前后比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。結論芪藤地黃顆粒聯合雷公藤多甙片治療Ⅳ期糖尿病腎病療效優于單獨應用中藥及西藥，但需進一步深入研究。

芪藤地黃顆粒；雷公藤多甙片；Ⅳ期糖尿病腎病

糖尿病的患病率在全球逐年增長，糖尿病現已成為繼心血管和腫瘤之后第3位威脅人類健康和生命的非傳染性慢性病。隨著糖尿病發病的逐年增高，糖尿病腎病的發病亦逐年上升，據歐、美、日的統計資料表明，目前糖尿病腎病已躍升為終末期腎病(end stage renal failure disease，ESRD)的首位原因，占35%左右[1]。中華醫學會糖尿病學分會2001年對我國大陸除西藏以外30個省市大醫院住院的糖尿病患者并發癥進行調查，發現約1/3合并糖尿病腎病。糖尿病腎病一旦發生，出現持續蛋白尿則病情不可逆轉，腎小球功能呈進行性下降，因此如何有效治療糖尿病腎病蛋白尿是當前研究的重點。2012年1月—2013年12月，筆者觀察了芪藤地黃顆粒聯合雷公藤多甙片治療Ⅳ期糖尿病腎病的療效，現將結果報道如下。

1 臨床資料

表1 3組一般資料比較

注：1mmHg=0.133kPa。

1.2治療方案 所有患者均給予糖尿病飲食，并根據患者身高、體質量及運動量計算每日飲食總熱量，按脂肪、蛋白質、碳水化合物30%，10%，60%的比例配餐。蛋白質攝入量控制在0.5～0.8g/(kg·d)；患者常規接受降血糖治療，降糖措施不限(包括口服降糖藥或注射胰島素)，觀察期間禁止輸注白蛋白。在此基礎上各組給予相應藥物治療。

1.2.1聯合組 給予雷公藤多甙片(江蘇美通制藥有限公司，國藥準字Z32021007，10mg/片)60mg/d分3次口服，芪藤地黃顆粒(生黃芪60g、雞血藤15g、熟地30g、山萸肉12g、山藥15g、茯苓30g、澤瀉10g、丹皮10g、芡實15g、制水蛭3g、熟軍6g、金櫻子15g制作成顆粒劑，9g/袋)9g/次，2次/d口服，療程6個月。服藥l周后如出現明顯肝功能異常 (谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶超過正常值上限2倍者)或外周血白細胞降低<3．0×109L-1，雷公藤多甙可減至30mg/d繼續服用1周，如不能恢復，則停藥，如恢復正常，可繼續服用；服藥期間并發嚴重感染者暫時停藥，待感染控制2周后繼續服用，重新評估基線指標；治療過程中因各種原因停藥超過3周者退出觀察。

1.2.2中藥組 給予芪藤地黃顆粒9g/次口服，2次/d，療程6個月。

1.2.3西藥組 給予纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217，80mg/粒)160mg/d于20：00頓服，療程6個月。服藥1周內監測血壓，如出現低血壓(低于90/60mmHg)，減量或停用CCB(苯磺酸氨氯地平5～10mg 1次/d，硝苯地平控釋片30～60mg 1次/d)或α、β受體阻滯劑(鹽酸他拉唑嗪1～4mg 1次/d、酒石酸美托洛爾片25～50mg 2次/d)，如停用上述藥物后仍低血壓者，纈沙坦膠囊減量至80mg/d。2周后復查腎功能及電解質，如SCr進行性升高超過基線值50%，且高于176．8μmol/L，纈沙坦膠囊減量至80mg/d，觀察1周，如SCr下降，繼續觀察，如無下降，停藥退出觀察；隨訪中如血鉀升高不超過6mmol/L，予對癥降血鉀治療，如恢復正常，纈沙坦膠囊減至80mg/d服用1周觀察血鉀，正常者繼續觀察，異常者退出觀察；如血鉀超過6mmol/L，停用纈沙坦，對癥降血鉀治療，退出觀察。

1.3終止治療標準 ①治療過程中SCr倍增且大于442μmol/L，或達到ESRD(eGFR<15mL/min)，或開始腎臟替代治療，或發生心血管事件或死亡。②受試者出現嚴重的不良事件或因不良事件受試者要求中斷參與試驗，或者因不良事件試驗操作者認為受試者有必要中斷試驗。③發現受試者具有臨床試驗開始前未能查出的全身性疾病。④受試者或受試者的法定代理人對臨床試驗期間的治療效果不滿意而要求中斷試驗。⑤整個試驗過程中參與者的依從性(配合試驗程度)不足80%(本研究要求至少接受2個月以上的方案治療)。⑥試驗操作者或受試者違反試驗原則。⑦受試者反悔參加臨床試驗。⑧對受試者無法進行隨訪觀察。⑨在接受試驗過程的治療或療程后的隨訪觀察期間，未經負責醫生的允許服用了會影響試驗結果的藥物。⑩其他：如因患急性病而需及時采取措施等，據研究負責人判斷認為不適合繼續進行試驗時。

1.4觀察指標 分別于治療前及治療后1，3，6個月觀察如下指標：①主要評價指標，即各隨訪點24h尿蛋白定量(在留取24h尿液前3d內正常飲食，禁用利尿劑及輸注白蛋白，采用雙縮脲法檢測)及尿蛋白較基線下降百分率。②次要評價指標，包括血肌酐、腎小球濾過率，計算肌酐升高百分率、腎小球濾過率降低百分率及腎功能進展(血肌酐升高超過基線值25%)的比例。估算腎小球濾過率(eGFR)采用簡化MDRD公式。③實驗室指標，包括肝功能、腎功能、電解質等。④癥狀積分及生存質量評分。主要癥狀按無、輕、中、重分別計為0，2，4，6分，次要癥狀按無、輕、中、重分別計為0，1，2，3分，主要癥狀和次要癥狀之和為總積分。生活質量評分采用世界衛生組織生存質量測定量表簡表(WHOQOL-BREF)。

1.5療效判定標準

1.5.1總體療效評定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中消渴病(糖尿病)及慢性腎小球腎炎等內容制定。顯效：臨床癥狀消失，24h尿蛋白定量下降1/2以上，腎功能正常；有效：臨床癥狀較治療前好轉，24h尿蛋白定量較治療前下降不到1/2，腎功能指標正常；無效：臨床癥狀未改善或惡化，24h尿蛋白定量較治療前無下降或升高，腎功能進展。

1.5.2臨床癥狀療效判定標準 痊愈：癥狀與體征消失；顯效：主要癥狀與體征由6分減至2分，次要癥狀或體征由3分減至1分；有效：主要癥狀與體征由6分減為4分，或由4分減為2分，次要癥狀與體征由3分減至2分，或由2分減至1分；無效：癥狀與體征改善不明顯或加重。

2 結 果

2.13組治療前后24h尿蛋白定量、血肌酐、腎小球濾過率比較 治療1，3,6個月后，聯合組24h尿蛋白定量均明顯低于治療前(P<0.05或P<0.01)；中藥組治療3，6個月后24h尿蛋白定量均明顯低于治療前(P<0.05和P<0.01)；西藥組治療前后24h尿蛋白定量比較差異無統計學意義。聯合組治療1，3，6個月后24h尿蛋白定量均低于中藥組及西藥組(P<0.05或P<0.01)，中藥組治療6個月后24h尿蛋白定量低于西藥組(P<0.05)。治療6個月后，聯合組和中藥組血肌酐水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，腎小球濾過率明顯高于治療前(P均<0.05)，且改善情況均優于西藥組(P均<0.05)，聯合組和中藥組比較差異無統計學意義；西藥組治療前后血肌酐及腎小球濾過率比較差異均無統計學意義。見表2。

2.23組治療后尿蛋白下降百分率、血肌酐升高百分率及腎小球濾過率下降百分率、腎功能進展的比例比較 隨治療時間延長，聯合組和中藥組尿蛋白下降百分率逐漸升高(P<0.05和P<0.01)，血肌酐升高百分率、腎小球濾過率下降百分率及腎功能進展率逐漸降低(P<0.05或P<0.01)。聯合組治療1，3，6個月尿蛋白下降百分率均明顯高于中藥組及西藥組(P<0.05或P<0.01)，中藥組又高于西藥組(P<0.05或P<0.01)。血肌酐升高百分率及腎小球濾過率下降百分率、腎功能進展率聯合組明顯低于中藥組和西藥組(P<0.05或P<0.01)，中藥組又低于西藥組(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表2 3組治療前后24h尿蛋白定量、血肌酐、腎小球濾過率比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與治療前比較，P<0.01；③與聯合組比較，P<0.05；④與聯合組比較，P<0.01；⑤與西藥組比較，P<0.05。

表3 3組治療后尿蛋白下降百分率、血肌酐升高百分率及腎小球濾過率下降百分率、腎功能進展率比較 %

注：①與治療1個月后比較，P<0.05；②與治療1個月后比較，P<0.01；③與聯合組比較，P<0.01；④與西藥組比較，P<0.01。

2.33組治療前后癥狀積分及生存質量評分比較 治療6個月后，聯合組和中藥組癥狀積分均明顯低于治療前及西藥組(P均<0.01)，但2組治療后比較差異無統計學意義；西藥組治療前后癥狀積分比較差異無統計學意義。治療3個月后，聯合組和中藥組生活質量評分均明顯高于治療前(P均<0.05)，但2組治療后比較差異無統計學意義；治療6個月后，聯合組和中藥組生活質量評分均明顯高于治療前及西藥組(P<0.01和P<0.05)，且聯合組高于中藥組(P<0.05)。西藥組治療前后生活質量評分比較差異無統計學意義。見表4。

2.43組臨床總療效及癥狀療效比較 聯合組臨床總有效率及癥狀改善總有效率均高于中藥組和西藥組(P<0.05和P<0.01)，中藥組明顯優于西藥組(P均<0.05)。見表5及表6。

2.5不良反應 聯合組中有4例初起服用雷公藤多甙后有輕度惡心、胃部不適，但繼續服用后癥狀消失；有2例出現轉氨酶升高，但未超過正常上限2倍，不影響觀察。中藥組有4例出現口干口渴，考慮與方劑中有大量生黃芪、熟地性偏溫燥有關，未退出觀察；1例出現鼻出血，退出觀察，考慮與生黃芪升陽助火及水蛭破血逐瘀有關。西藥組有3例出現血肌酐超過176.8μmol/L后退出觀察，有1例血肌酐升高超過基線50%后退出觀察，未見血鉀升高者。

3 討 論

糖尿病腎病發病機制比較復雜,至今尚不完全清楚,與遺傳因素、高血糖相關代謝紊亂(多元醇通路活躍、蛋白質非酶糖基化、氧化應激增強、蛋白激酶C(PKC)激活)、高血壓以及吸煙、血脂異常、飲食中蛋白攝入量和種類等多種因素有關[2]。糖尿病腎病蛋白尿的發病機制包括血流動力學改變、糖尿病腎臟結構和功能異常(系膜基質增多和腎小球基底膜增厚、足細胞損傷和功能異常、內皮細胞結構和功能異常、腎小管功能異常)[3]。目前糖尿病腎病的藥物治療主要集中于控制血糖、血壓、血脂，保護腎功能，其中血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)一方面通過改善腎小球內高壓力、高灌注、高濾過減少尿蛋白；另一方面可減輕腎臟細胞外基質蓄積，減少腎臟局部炎癥遞質和趨化因子的產生和釋放，減少巨噬細胞浸潤，拮抗腎小球硬化及腎間質纖維化而延緩腎損害進展。但長期應用ACEI或ARB治療高血壓和糖尿病腎病，約40%的患者可出現醛固酮“逃逸現象”(血醛固酮恢復到治療前水平，甚至更高)，最終使尿蛋白的排泄增加和腎功能的惡化加速。目前研究證實糖尿病腎病的機制除與慢性炎癥有關外，還與免疫因素有關[4]。因此從調節免疫和抗炎角度治療糖尿病腎病成為新的突破口。

表4 3組治療前后癥狀積分及生存質量評分比較

注：①與治療前比較，P<0.01;②與西藥組比較，P<0.01;③與治療前比較，P<0.05;④與中藥組比較，P<0.05。

表5 3組治療后臨床總療效比較 例(%)

注：①與中藥組比較，P<0.05；②與西藥組比較，P<0.01；③與西藥組比較，P<0.05。

表6 3組治療后癥狀改善療效比較 例(%)

注：①與中藥組比較，P<0.05；②與西藥組比較，P<0.01；③與西藥組比較，P<0.05。

雷公藤多甙片是從雷公藤中提取有效成分精制而成的片劑，具有抗炎、抑制免疫作用，目前已廣泛用于治療過敏性紫癜性腎炎、慢性腎小球腎炎、狼瘡性腎炎等多種原發性和繼發性腎小球疾病，可有效減少蛋白尿。動物研究發現，雷公藤多甙可降低糖尿病腎病大鼠腎小球組織中Ⅳ型膠原的表達，保護足細胞，減少尿蛋白，減輕糖尿病腎病大鼠腎臟炎癥，抑制糖尿病腎病大鼠促炎細胞因子TNF-α的產生，增加抗炎細胞因子IL-4的表達，從而保護腎功能[5-7]。宋純東等[8]認為雷公藤多甙片可影響早期糖尿病腎病大鼠腎組織中轉化生長因子β的表達而保護腎臟功能。鄭曉鵬[9]報道在常規治療基礎上加雷公藤多甙片可明顯改善糖尿病腎?、羝诨颊吣蚯宓鞍着判孤?UAE)、24h尿蛋白量，且無明顯不良反應。池興蘭[10]研究發現雷公藤多甙片治療糖尿病腎病患者6個月后能明顯減低24h尿蛋白定量，升高白蛋白水平。

糖尿病腎病屬中醫 “水腫”“腎勞”等范疇。程益春認為糖尿病腎病病機為本虛標實,本虛以脾腎虧虛為主,標實主要責之瘀血、水濕、濁毒三者為患[11]。早期病變多為氣陰兩傷,肝腎虧虛,瘀血阻絡，病延日久,傷陰耗氣則氣陰兩虛為主,結局必然向陰陽兩虛轉化,其演變規律是陰虛—氣陰兩虛—陰陽兩虛。此外,除本虛外還有標實的一面,有夾瘀、夾濕、夾濕濁的不同[12]，而氣陰兩虛兼血瘀是糖尿病腎病早、中期的主要證型。高建東等[13]研究發現益氣活血湯(重用黃芪、當歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花、地龍、丹參、大黃)加雷公藤多甙治療糖尿病腎病能有效減少尿蛋白的排泄,降低高凝和高黏滯狀態,逆轉或阻止腎功能的減退。趙會娟等[14]應用蟲草活血膠囊(冬蟲夏草、黃芪、山茱萸、蒲公英、白花蛇舌草、益母草、川芎、丹參、紅花、白茅根等)聯合雷公藤多甙片治療2型糖尿病腎病Ⅳ期亦取得較好療效。本研究采用益氣養陰活血法聯合雷公藤多甙片治法同上述研究基本類似，其中芪藤地黃顆粒方中重用生黃芪益氣，以熟地、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉、丹皮、金櫻子、芡實滋陰補腎固精，雞血藤、水蛭、熟大黃活血通絡?，F代藥理研究證實上述中藥單藥均對糖尿病或腎病有益處，其中黃芪煎劑和黃芪多糖具有保肝、改善腎功能、利尿、改善血流變等作用[15]；雞血藤可對抗動脈粥樣硬化，降低血管阻力，同時還可使紅細胞增加，血紅蛋白升高；水蛭可防止血栓形成，溶解血栓；熟大黃有抗血栓形成作用；熟地黃可抗衰老，降血糖，升高外周白細胞；山茱萸可降糖，抗血栓形成，擴張外周血管，升高白細胞；山藥有降血糖、增強免疫作用；茯苓有明顯利尿作用；澤瀉除有利尿作用外，還有降糖、抗炎作用。本研究結果顯示，聯合組和中藥組總有效率、癥狀改善率、尿蛋白下降百分率均高于西藥組，血肌酐升高百分率及腎小球濾過率下降百分率、腎功能進展的比例均低于西藥組，尿蛋白、血肌酐、腎小球濾過率及生活質量評分改善情況均優于西藥組；且聯合組血肌酐升高百分率及腎小球濾過率下降百分率、腎功能進展的比例均低于中藥組，總有效率、癥狀改善率、尿蛋白下降百分率均高于中藥組，尿蛋白、生活質量評分改善情況均優于中藥組，血肌酐和腎小球濾過率聯合組和中藥組比較差異無統計學意義。提示芪藤地黃顆粒聯合雷公藤多甙片可明顯減少尿蛋白，減緩腎功能惡化，提高患者生活質量。

本研究設計中增加了單純中藥治療組，更能說明中藥聯合雷公藤多甙片的治療優勢，而且在治療結果方面不僅分析了尿蛋白定量、腎功能，而且在癥狀積分及生活質量評價方面做了評估，更能突出本方法的先進性及實用性。但仍需要擴大樣本量，延長觀察時間，并進一步比較中藥聯合雷公藤多甙片和單純應用雷公藤多甙片之間的療效差異，以使研究結果更有說服力，更有指導意義。

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Clinical study of Qi Teng Dihuang granule combined with Tripterygium Wilfordii Polyglucosides on diabetic nephropathy stage IV

WANG Xiaoqiang, LIU Gang

(Huairou District Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 101400, China)

Objective It is to study the clinical curative effect of Qi Teng Dihuang granule combined with Tripterygium Wilfordii Polyglucosides on diabetic nephropathy stage Ⅳ.Methods 72cases of diabetic nephropathy stage Ⅳ were randomly divided into combination group, Chinese medicine group and western medicine group, each group had 24cases.Every group received dietary control, hypoglycemic, lipid-lowering, antihypertensive and other basic therapy.In addition, the combination group was treated by Qi Teng Dihuang granule combined with Tripterygium wilfordii, traditional Chinese medicine group was treated by QiTeng Dihuang granule alone,while the western medicine group was treated by Valsartan capsules alone, period of treatment was 6months.Finally, clinical symptoms, 24hours urine protein, serum creatinine, estimated glomerular filtration rate and quality of life scale score before treatment, after treatment for 1months, 3months and 6months were recorded.The percentage of decreased urinary protein, creatininepercentage, the percentage decline in glomerular filtration rate and renal function of the proportion of progress were calculated.Results The efficacy of the combination group was significantly better than that of the traditional Chinese medicine group and western medicine group(P<0.05), while that of the traditional Chinese medicine group was better than western medicine group (P<0.05).The combination group was significantly better than the traditional Chinese medicine group and the Chinese medicine treatment group was better than western medicine treatment group in decreasing 24hours urine protein and increasing quantity and quality of life score (P<0.05).The efficacy of the combination group was the same with the traditional Chinese medicine group in declining creatinine, increasing glomerular filtration rate and improving symptoms.The western medicine treatment group compared with those before treatment had no obvious effect.Conclusion Qi Teng Dihuang granule combined with Tripterygium Wilfordii Polyglucosides in the treatment of diabetic nephropathy in stage Ⅳ is superior to traditional Chinese medicine and western treatment medicine used only, but this result need further study to confirm.

Qi Teng Dihuang granules; Tripterygium Wilfordii Polyglucosides; diabetic nephropathy in phase Ⅳ

王小強，男，主任醫師，主要從事糖尿病及其并發癥、腎病的臨床研究及診療工作。

劉剛，E-mail：13811550336@139.com

北京中醫藥大學東直門醫院醫療管理集團科研交流與合作項目(2011YLJT-020)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.19.003

R587.2

A

1008-8849(2015)19-2060-05

2015-02-18